諾和諾德口服Semaglutide研究動態(tài)盤點

       糖尿病巨頭諾和諾德于當?shù)貢r間2018年8月20日發(fā)布消息稱，最近完成的一項3a期臨床試驗（PIONEER 5）結果顯示，口服Semaglutide對伴隨有中度腎功能損傷的2型糖尿病患者的HbA1c水平與體重的改善效果均顯著優(yōu)于安慰劑。

       PIONEER 5試驗為期26周，以先前采用****、磺酰脲、****聯(lián)合磺酰脲、基礎胰島素或基礎胰島素聯(lián)合****治療但病情未獲有效控制，而且伴有中度腎功能損傷的324名2型糖尿病患者為研究對象，比較了口服Semaglutide（14mg qd）與安慰劑在控制血糖與控制體重方面的效果。該項臨床試驗采用了兩種截然不同的統(tǒng)計學方法：主要的統(tǒng)計學方法是根據(jù)最新的相關指南所要求的，所適用的人群包括了已經(jīng)停藥與尚在接受治療患者，以及使用了與未使用補救藥物的患者；而次要的統(tǒng)計學方法則主要評價尚在接受治療而且未使用補救藥物的患者。

       PIONEER 5試驗顯示，口服semaglutide在伴有中度腎功能損傷的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性，其耐受性特征與其他GLP-1的情況一致，其中，最常見的不良反應是輕度至中度惡心，該不良反應在口服semaglutide組與安慰劑組的發(fā)病率分別為19%與8%。兩組分別有15%與6%的受試者因為不良反應而停止治療。

       諾和諾德的執(zhí)行副總裁兼首席科學官表示，腎損傷是2型糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，而目前適用于這一患者人群的口服藥物廖廖無幾。PIONEER 5試驗證實了口服semaglutide對伴有腎損傷的2型糖尿病患者的安全性與有效性，從而有助于推動口服semaglutide用于這一適應證的行政申報工作，并最終為伴有腎損傷的2型糖尿病患者帶來福音。

       Semaglutide是諾和諾德繼利拉魯肽之后推出的該公司旗下第二個GLP-1受體激動劑類降糖藥，其皮下注射劑于2017年12月獲FDA批準時就因為長效與顯著的血糖控制效果，以及控制血糖以外的臨床效益，而被譽為“的降糖藥”。此后，諾和諾德除了繼續(xù)推動SUSTAIN系列臨床項目，還積極承辦、參與或資助各種與之相關的臨床試驗。2018年6月以來，就有二十多項研究見諸報道，從各方面對semaglutide的安全性與有效性予以了充分的論證。

       除了注射劑型降糖、降體重效果令人矚目，正處于臨床試驗階段的口服劑型也是semaglutide的又一大亮點，若能成功獲批上市，則有望使semaglutide成為第一個口服給藥的GLP-1受體激動劑，在給原研公司帶來巨大商業(yè)回報的同時，也會成為廣大2型糖尿病患者的一大福音。

       Semaglutide的最新研究動態(tài)

       Sharma R et al. Comparative efficacy of once-weekly semaglutide and SGLT-2 inhibitors in type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic literature review and network meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2018 Sep;34(9):1595-1603

       【研究類型】綜述研究與薈萃分析，諾和諾德參與或資助，比較了每周注射（qw）一次的semaglutide與鈉-葡萄糖同向轉運體-2抑制劑（SGLT-2is）對2型糖尿病患者的血糖及其他相關風險因子的改善效果

       【主要結果】該項薈萃分析共納入了8項時長≥20周的隨機化臨床試驗，結果發(fā)現(xiàn)，1.0mg qw與0.5mg qw兩個劑量的Semaglutide對HbA1c的改善效果均顯著優(yōu)于口服SGLT-2is，其中，Semaglutide 1.0mg qd 的HbA1c較基線變化值與卡格列凈及達格列凈相比的平均差值分別為-0.66% (95% CI: -0.82, -0.50%)與-1.11% (95% CI: -1.37, -0.85%)。此外，semaglutide 1.0mg qw的減重效果與改善空腹血糖的效果也顯著優(yōu)于所有的SGLT-2is，但降低收縮壓的效果沒有統(tǒng)計學顯著性差異。

       【結論】每周一次的Semaglutide對先前單獨使用****但病情未獲有效控制的2型糖尿病患者的血糖控制效果顯著優(yōu)于SGLT-2is。

       Carlsson Petri KC et al. Semaglutide s.c. Once-Weekly in Type 2 Diabetes: A Population Pharmacokinetic Analysis. Diabetes Ther. 2018 Aug;9(4):1533-1547

       【研究類型】：人群藥代動力學研究，諾和諾德主辦

       【主要結果】該項研究共納入了選自NCT02054897、NCT01930188、NCT01885208、NCT01720446 與NCT02207374等臨床試驗的1612名受試者的藥代動力學數(shù)據(jù)。所述臨床試驗均屬于每周注射給藥一次的semaglutide的SUSTAIN研發(fā)項目，其時長在30~104周之間不等。

       該項人群藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，在性別、年齡、人種、民族、腎功能狀態(tài)、體重與注射部位、等變量中，只有體重會顯著影響semaglutide的體內暴露水平，而且semaglutide的暴露水平不隨時間的延長而變化。少數(shù)受試者體內會出現(xiàn)semaglutide抗體，但該抗體不影響藥物的體內暴露水平。此外，該項研究還發(fā)現(xiàn)，0.5mg與1.0mg Semaglutide存在有比例化劑量反應關系。

       【結論】不同的人群使用semaglutide控制血糖時無需對其用藥劑量進行調整，但這一結論仍然需要暴露-響應分析進行進一步的考證。

       Demmel V et al. No QTc Prolongation with Semaglutide: A Thorough QT Study in Healthy Subjects. Diabetes Ther. 2018 Aug;9(4):1441-1456

       【研究類型】藥效學研究，NCT02064348，諾和諾德參與或資助，評價semaglutide對健康受體者QTc區(qū)段的影響。

       【主要結果】168名健康受試者隨機分組后分別采用semaglutide（N=83）與安慰劑皮下注射（N=83），其中semaglutide的劑量為1.5mg，高于治療劑量。根據(jù)最后一劑1.5mg給藥后0~48小時內記錄的11張心電圖，所有劑量（0.5mg、1.0mg與1.5mg）的semaglutide都不會延長受試者的QTc區(qū)段。各劑量與各時間點semaglutide組減去安慰劑效應后QTc區(qū)段的變化值均＜10ms。進一步的暴露-響應分析結果顯示，QTc區(qū)段的長短不受semaglutide濃度的影響。Semaglutide的安全性特征與其他GLP-1受體激動劑相似。

       【結論】由于該項試驗中semaglutide不延長健康志愿者心臟復極所需要的時間，因此無須關注其是否會引發(fā)室性心律失常。

       Bækdal TA et al. A randomized study investigating the effect of omeprazole on the pharmacokinetics of oral semaglutide. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Aug;14(8):869-877.

       【研究類型】藥物-藥物相互作用研究，單中心、隨機化、開放標簽、平行組研究，諾和諾德主辦，評價口服semaglutide與奧美拉唑（40mg qd）的藥代動力學相互作用

       【主要結果】該項研究共納入54名健康志愿者，結果顯示，與semaglutide單獨給藥相比，semaglutide與奧美拉唑聯(lián)合用藥后的semaglutide體內暴露水平有小幅上升，但無統(tǒng)計學顯著性。而且聯(lián)合用藥后受試者的胃內pH值也高于semaglutide單獨給藥的情況。試驗中觀察到的不良反應均呈輕至中度，且大多是消化道不良反應。

       【結論】Semaglutide與奧美拉唑同時口服給藥，會升高前者的體內暴露水平，但這種升高無統(tǒng)計學顯著性，而且也無臨床相關性，因此，兩者同時聯(lián)合口服給藥時無需調整劑量。

       Overgaard RV. Switching from other GLP-1 receptor agonists to semaglutide - impact on HbA1c and body weight: A model-based approach. Diabetes Obes Metab. 2018 Jul 25.[Epub ahead of print]

       【研究類型】基于模型的研究，諾和諾德主辦，評價臨床試驗中受試者從其GLP-1受體激動劑換用semaglutide后對其HbA1c與體重的影響。

       【主要結果】該項研究采用semaglutide 3期臨床開發(fā)項目中4項臨床試驗最長30周的觀察數(shù)據(jù)，分別建立了HbA1c與體重的時間進程模型。分析結果顯示，從另一種GLP-1受體激動劑換用semaglutide，會升高經(jīng)效力調整后的GLP-1受體激動劑整體有效濃度，semaglutide 10mg會使HbA1c降低0.3%~0.8%個點，使體重降低2%~4%。若從利拉魯肽1.2/1.8mg或度拉魯肽換用semaglutide 0.25mg，則會使HbA1c出現(xiàn)短暫的惡化的現(xiàn)象。

       【結論】先前使用利拉魯肽、度拉魯肽或艾塞那肽緩釋制劑控制血糖的2型糖尿病患者在換用semaglutide之后，會使其HbA1c與體重進一步降低。雖然換用semaglutide 0.25mg的結局數(shù)值會有小幅惡化，但卻可以通過一開始就采用高劑量semaglutide的策略予以避免。

       Lingvay I et al. A 26-Week Randomized Controlled Trial of Semaglutide Once Daily Versus Liraglutide and Placebo in Patients With Type 2 Diabetes Suboptimally Controlled on Diet and Exercise With or Without Metformin. Diabetes Care. 2018 Jul 19. [Epub ahead of print]

       【研究類型】多中心、雙盲、隨機化臨床試驗，諾和諾德參與或資助，比較每天一次的semaglutide與利拉魯肽對2型糖尿病患者HbA1c的影響。

       【主要結果】該項為期26周的臨床試驗將705名2型糖尿病患者按2:2:1的比例，隨機分入semaglutide qd、利拉魯肽 qd與安慰劑組，各組采用容量匹配的劑量進行給藥。第26周時，semaglutide qd組受試者HbA1c較基線的變化值在-1.1% (0.05 mg) 至 -1.9% (0.3 mg)之間，利拉魯肽 qd組受試者HbA1c較基線的變化值在-0.5% (0.3 mg)至-1.3% (1.8 mg)之間，均具有劑量依賴性，而且各容量匹配的劑量下，semaglutide的效果均顯著優(yōu)于利拉魯肽。Semaglutide組與利拉魯肽組內最常見的不良反應是消化道不良反應，發(fā)病率分別為32.8~54.0%與21.9~41.5%。

       【結論】劑量的0.3mg/d的每天一次的semaglutide降低HbA1c的效果顯著優(yōu)于利拉魯肽或安慰劑，但其消化道不良反應事件的發(fā)生率高于后兩者。

       Korsatko S et al. Effect of once-weekly semaglutide on the counterregulatory response to hypoglycaemia in people with type 2 diabetes: A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 12. [Epub ahead of print]

       【研究類型】單中心、隨機化、安慰劑對照、雙盲臨床試驗，諾和諾德參與或資助，評價每周一次的semaglutide對2型糖尿病患者低血糖反調控反應的影響。

       【主要結果】該項臨床試驗中，38名正在只采用****治療的2型糖尿病患者隨機分入semaglutide qw組與安慰劑組，12周后交換用藥，并在每個交叉期后進行低血糖鉗夾操作。

       在5.5 mmol/L PG到點的低血糖鉗夾過程中，semaglutide與安慰劑組的胰高血糖素水平變化情況相似，分別為88.3pg/mL與83.1pg/mL（估算差值為5.2pg/mL，95%CI為-7.7~18.1）。Semaglutide與安慰劑均可升高其他的反調控激素，其中semaglutide升高去甲腎上腺素與皮質醇的程度顯著低于安慰劑。兩個治療組維持恒定鉗夾水平所需要的葡萄糖灌注速率彼此相似，說明兩組反調控反應水平整體上相似。值時semaglutide組平均低血糖癥狀評分與低血糖患者所占比例均均低于安慰劑組，但兩組認識功能測試結果彼此相似。Semaglutide組未見新的安全性問題。

       【結論】Semaglutide不破壞2型糖尿病患者發(fā)生低血糖時的反調控性的胰高血糖素反應。

       Webb N et al. A Network Meta-Analysis Comparing Semaglutide Once-Weekly with Other GLP-1 Receptor Agonists in Japanese Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2018 Jun;9(3):973-986

       【研究類型】薈萃分析，諾和諾德參與或資助，比較每周一次的semaglutide與其他GLP-1受體激動劑對日本2型糖尿病患者的有效性與安全性。

       【主要結果】該項薈萃分析共納入了4項隨機對照臨床試驗，結果顯示，semaglutide 0.5mgqw降HbA1c的效果[-?0.61% (12.3 mmol/mol)]、減輕體重的效果(-?1.45 kg)、降低收縮壓的效果 (-?5.03 mmHg)以及降低空腹血糖的效果(-?1.26 mmol/L)均顯著優(yōu)于度拉魯肽0.75mg qw，而semaglutide 0.5mg qw與度拉魯肽0.75mg qw治療后實現(xiàn)HbA1c 水平?

       【結論】semaglutide 0.5mg QW對日本2型糖尿病患者HbA1c、體重、收縮壓與空腹血糖的改善效果均顯著優(yōu)于度拉魯肽0.75mg qd。

       Wilkinson L et al. Cost of Achieving HbA1c Treatment Targets and Weight Loss Responses with Once-Weekly Semaglutide Versus Dulaglutide in the United States. Diabetes Ther. 2018 Jun;9(3):951-961.

       【研究類型】成本-效益比較研究，諾和諾德主辦，比較美國2型糖尿病患者中semaglutide qw與度拉魯肽qw治療實現(xiàn)HbA1c與體重控制目標所需要的成本。

       【主要結果】采用每周一次semaglutide治療后實現(xiàn)HbA1c控制目標的患者多于采用每周一次度拉魯肽的效果。每名患者實現(xiàn)三重治療終點所需要的成本分別為11961美元（semaglutide 1.0mg qw）與15204美元（度拉魯肽 1.5mg qw），后者高出前者28%。采用度拉魯肽0.75mg qw治療實現(xiàn)上述目標的成本比semaglutide 0.5mg qw高出68%。對于每名實現(xiàn)HbA1c?

       【結論】對于美國2型糖尿病患者而言，每周一次的semaglutide的成本效益特征優(yōu)于每周一次的度拉魯肽。

       Rodbard HW et al. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jun 1;103(6):2291-2301

       【研究類型】隨機化、雙盲、多中心、安慰劑對照臨床試驗，諾和諾德參與，評價在基礎胰島素的基礎上添加semaglutide后的有效性與安全性。

       【主要結果】該項研究屬于semaglutide的SUSTAIN系列臨床開發(fā)項目，其納入了397名先前采用穩(wěn)定劑量的基礎胰島素（±****）但血糖未獲有效控制的2型糖尿病患者。分別采用semaglutide 0.5mg qw、1.0mg qw或安慰劑治療30周后，各組的HbA1c值（平均基線水平為8.4%）依次平均降低了1.4%、1.8%與0.1%，兩個劑量的semaglutide與安慰劑相比的P值<0.0001。semaglutide 0.5mg qw組、1.0mg qw組與安慰劑組依次有11名、14名與7名受試者出現(xiàn)嚴重的或經(jīng)血糖證實的低血糖，semaglutide兩個劑量組與安慰劑相比均無統(tǒng)計學顯著性差異。三組受試者體重依次較基線減輕了3.7kg（semaglutide 0.5mg qw，與安慰劑相比P<0.0001）、6.4kg（semaglutide 1.0mg qw，與安慰劑相比P<0.0001）與1.4kg（安慰劑）。Semaglutide 0.5mg qw組與1.0mg qw組分別有4.5%與6.1%的受試者因不良反應而提前停止治療，而安慰劑組的這一數(shù)值僅為0.8%。導致受試者提前停止治療的不良反應主要是消化道不良反應。

       【結論】在基礎胰島素的基礎上添加semaglutide治療可顯著改善血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者的HbA1c與體重的控制效果。