GSKImmTAC開(kāi)始病人體內(nèi)實(shí)體瘤臨床I期實(shí)驗(yàn) 大咖云集的ImmTAC你真的了解嗎？

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作者：Tumour 來(lái)源：CPhI制藥在線

2018-08-22

IMCnyeso是Immunocore公司第二個(gè)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的ImmTAC分子，其首個(gè)ImmTAC（IMCgp100）目前已獲得FDA孤兒藥認(rèn)證用于治療葡萄膜黑色素瘤。

2018年8月20日，擁有ImmTAC平臺(tái)技術(shù)的Immunocore公司宣布,其與葛蘭素史克(GSK)合作的首個(gè)ImmTAC分子IMCnyeso已對(duì)首個(gè)病人進(jìn)行給藥實(shí)驗(yàn)，表示其臨床I期實(shí)驗(yàn)已正式開(kāi)始，該研究將評(píng)估IMCnyeso在NY-ESO-1 和/或LAGE-1A陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、黑素瘤和滑膜肉瘤患者中的安全性和耐受性。IMCnyeso是Immunocore公司第二個(gè)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的ImmTAC分子，其首個(gè)ImmTAC（IMCgp100）目前已獲得FDA孤兒藥認(rèn)證用于治療葡萄膜黑色素瘤。

醫(yī)藥界大咖云集ImmTAC

Immunocore公司成立于2008年，擁有全球獨(dú)有的ImmTAC技術(shù)，其作用機(jī)理類似于靶向CD3的雙特異性抗體，能招募T細(xì)胞來(lái)攻擊具有特定抗原呈遞的腫瘤細(xì)胞，被眾多大型制藥公司所看好，目前，Immunocore已與阿斯利康、基因泰克、葛蘭素史克以及禮來(lái)等公司達(dá)成了廣泛的合作，利用 ImmTAC開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥的新型治療方法。近期，比爾和梅林達(dá)蓋茨基金會(huì)投資了4000萬(wàn)美元，用于支持針對(duì)傳染病的ImmTAV和ImmTAB 療法的發(fā)展。

與Immunocore合作的公司和機(jī)構(gòu)

圖1：與Immunocore合作的公司和機(jī)構(gòu)

什么是ImmTAC技術(shù)平臺(tái)？

ImmTAC是一種新型的雙特異性生物分子，它由抗CD3（scFv）和一種親和增強(qiáng)的T細(xì)胞受體（TCR）兩部分組成（圖2），在靶向特定腫瘤表面呈遞抗原肽的同時(shí)激活有效和特定的T細(xì)胞反應(yīng)來(lái)識(shí)別和摧毀腫瘤細(xì)胞。

ImmTAC分子形式

圖2：ImmTAC分子形式

ImmTAC的設(shè)計(jì)來(lái)源于天然的人類TCR，涉及三個(gè)專有的工程化核心技術(shù)（圖2）：

① TCR高親和力增強(qiáng)。在自然界中，識(shí)別癌癥抗原的TCRs通常對(duì)其相應(yīng)的抗原有微弱的親和力，這意味著癌癥細(xì)胞本質(zhì)上是免疫系統(tǒng)不可見(jiàn)的。癌癥細(xì)胞對(duì)pHLA的下調(diào)進(jìn)一步加劇了這一問(wèn)題。為了解決這一問(wèn)題，ImmTAC的TCR使用噬菌體展示進(jìn)行了150萬(wàn)倍的親和力增強(qiáng)，得到了pM級(jí)的親和力TCRs。這種高親和力的識(shí)別意味著，免疫系統(tǒng)分子可以有效地識(shí)別出癌癥細(xì)胞。

② 構(gòu)建可溶和穩(wěn)定的TCRs。使用TCRs作為治療的一個(gè)主要障礙是在作為可溶性蛋白質(zhì)TCR極不穩(wěn)定。通過(guò)使用一種新型的二硫鍵，使TCRs在溶液中保持了穩(wěn)定的狀態(tài)。新的二硫鍵被埋在TCR的核心，降低了免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)結(jié)晶學(xué)研究顯示這種結(jié)構(gòu)不改變自然的TCR結(jié)構(gòu)。

③ T細(xì)胞重定向效應(yīng)功能。癌癥細(xì)胞所呈現(xiàn)的pHLA復(fù)合物的數(shù)量很少，這意味著T細(xì)胞重定向效應(yīng)功能需要特別有效。通過(guò)將改造的TCR與抗CD3抗體片段（scFv）融合在一起，免疫系統(tǒng)分子能夠接觸到天然T細(xì)胞激活途徑，在癌細(xì)胞表面只有5-10個(gè)pHLAs的情況下，也可實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的有效T細(xì)胞重定向。

ImmTAC不僅可以在高產(chǎn)低成本的細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)中制造，而且穩(wěn)定性高，保質(zhì)期可達(dá)數(shù)年之久。另外，它的候選靶點(diǎn)也是相當(dāng)廣泛。

ImmTAC殺傷腫瘤機(jī)理

圖3：ImmTAC的作用機(jī)理

圖3顯示了一個(gè)ImmTAC的作用機(jī)理和過(guò)程。ImmTAC識(shí)別并結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面peptide-HLA(1)。ImmTAC的自由端(一個(gè)anti-CD3抗體片段)招募或重定向循環(huán)T細(xì)胞至腫瘤(2)。這樣，ImmTAC就架起了癌癥細(xì)胞和T細(xì)胞之間的一座橋梁,形成免疫突觸(3), 激活T細(xì)胞并釋放溶解性顆粒,導(dǎo)致癌癥細(xì)胞的死亡（4）。

ImmTAC利用T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程

圖4：ImmTAC利用T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程：紅色為腫瘤細(xì)胞，藍(lán)色為非腫瘤特異性T細(xì)胞，綠色為相鄰非癌細(xì)胞。

ImmTAC優(yōu)勢(shì)

ImmTAC不僅可以在高產(chǎn)低成本的細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)中制造，而且穩(wěn)定性高，保質(zhì)期可達(dá)數(shù)年之久。

相對(duì)于抗體ImmTAC候選靶點(diǎn)更加廣泛

圖5：相對(duì)于抗體ImmTAC候選靶點(diǎn)更加廣泛

另外，它的候選靶點(diǎn)也是相當(dāng)廣泛。細(xì)胞表面90%的抗原，位于MHC-I抗原肽復(fù)合物中，僅有10%可以作為抗體類藥物的潛在靶點(diǎn)。而基于T細(xì)胞受體的ImmTAC，其潛在靶點(diǎn)大約為抗體類藥物的9倍，篩選出針對(duì)腫瘤特異性抗原藥物的概率大大增加，有效性和安全性的問(wèn)題也有了限度的保障。

來(lái)源：http://www.immunocore.com/

作者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見(jiàn)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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