PNAS：免疫細(xì)胞升級(jí) 老兵不死變成了“指揮官”

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2018-08-21

人體內(nèi)，CD8+ T淋巴細(xì)胞可以說是免疫系統(tǒng)里的勞模。它不僅能對(duì)抗病毒感染，還能成為癌癥免疫療法，消滅腫瘤細(xì)胞！但再勇猛的士兵，戰(zhàn)斗久了也會(huì)疲憊。有什么辦法可以延長(zhǎng)這些人體衛(wèi)士的戰(zhàn)斗能力呢？

在最新一期的《PNAS》雜志上，來自美國(guó)Gladstone研究所的Shomyseh Sanjabi博士團(tuán)隊(duì)帶來了一項(xiàng)新的發(fā)現(xiàn)——只要去除兩個(gè)蛋白，這些人體衛(wèi)士就會(huì)變得更加**充沛。

要看懂這個(gè)研究，我們先來了解下這些細(xì)胞原本的工作流程。當(dāng)人體最先接觸到入侵的病原體時(shí)，CD8+ T細(xì)胞開始迅速增殖，這時(shí)候，它們被稱為效應(yīng)T細(xì)胞，如同士兵一樣，它們殺死受到感染的細(xì)胞。當(dāng)病原體被消滅以后，大多數(shù)效應(yīng)細(xì)胞會(huì)死去，這個(gè)步驟避免它們開始攻擊人體自身的組織。

而那些活下來的細(xì)胞變身為記憶T細(xì)胞，這些細(xì)胞更像受過特別訓(xùn)練的衛(wèi)兵。它們牢牢記住了入侵者的“相貌特征”，會(huì)在人體里不斷巡邏。一旦同樣的入侵者再度入侵，這些記憶細(xì)胞可以讓人體的免疫系統(tǒng)能夠以更快的速度進(jìn)行反擊。

在這項(xiàng)研究中，Sanjabi博士的課題組著重研究了2個(gè)名為Sprouty 1和Sprouty 2的蛋白對(duì)CD8+ T細(xì)胞的發(fā)育和功能方面的影響。首先，他們?cè)谛∈蟮腃D8+ T細(xì)胞中敲除了表達(dá)這兩個(gè)蛋白的基因。他們發(fā)現(xiàn)，缺乏Sprouty 1和2蛋白的小鼠中，更多的效應(yīng)T細(xì)胞在戰(zhàn)斗結(jié)束后能夠存活下來，成為記憶T細(xì)胞。

當(dāng)研究人員把這些記憶T細(xì)胞移植到受到同樣細(xì)菌感染的小鼠中時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些不含Sprouty 1和2的記憶細(xì)胞比普通記憶細(xì)胞能夠更好地激發(fā)免疫系統(tǒng)消滅細(xì)菌，保護(hù)機(jī)體健康。

這些細(xì)胞的另一個(gè)特點(diǎn)是與普通CD8+ T細(xì)胞相比，它們消耗的葡萄糖更少。通常效應(yīng)T細(xì)胞依靠葡萄糖作為能量來源，而記憶T細(xì)胞更偏向使用脂肪酸。這個(gè)特點(diǎn)讓這些細(xì)胞在與腫瘤作戰(zhàn)時(shí)有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，老兵非但沒有死去，還變成了更富經(jīng)驗(yàn)的指揮官。

“腫瘤細(xì)胞通常消耗很多葡萄糖，所以效應(yīng)T細(xì)胞很難在腫瘤環(huán)境中生存，因?yàn)樗鼈儧]有足夠的能量來源，”這項(xiàng)研究的第一作者Hesham Shehata博士解釋道：“記憶T細(xì)胞基本上不依靠葡萄糖而生存，我們的研究表明沒有Sprouty 1和2的效應(yīng)T細(xì)胞消耗的葡萄糖會(huì)少很多，這使它們能夠在腫瘤環(huán)境下更好地存活和戰(zhàn)斗。”

這項(xiàng)研究的成果可以在多種臨床條件下得到應(yīng)用。例如，對(duì)于HIV感染，敲除兩個(gè)Sprouty蛋白可能產(chǎn)生存活時(shí)間更長(zhǎng)的記憶T細(xì)胞，它們可能更有效地殺傷那些窩藏潛伏病毒的細(xì)胞。而如何消滅攜帶潛伏HIV病毒的細(xì)胞一直是治愈HIV感染方面未被克服的主要挑戰(zhàn)。

而在癌癥免疫療法領(lǐng)域，近年來的研究表明使用記憶T細(xì)胞的免疫療法可能更有效地縮小腫瘤甚至能夠完全消滅腫瘤。

“科學(xué)界增強(qiáng)記憶CD8+ T細(xì)胞的發(fā)育和功能的興趣非常高漲，因?yàn)樗鼈冏鳛槊庖忒煼ǖ男Ч刃?yīng)T細(xì)胞更好，”Sanjabi博士說：“我們的發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)改良未來CAR-T療法的機(jī)會(huì)。CAR-T療法的傳統(tǒng)設(shè)計(jì)可以與諸如CRISPR的基因組編輯技術(shù)結(jié)合在一起，在CAR-T細(xì)胞中消除Sprouty 1和2蛋白會(huì)讓這些細(xì)胞成為更棒的抗癌衛(wèi)士。”

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