NIH與FDA聯(lián)合發(fā)布 ：人類基因療法監(jiān)管邁入新階段

       8月15日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）主任Francis S. Collins博士和美國(guó)FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士在《The New England Journal of Medicine》（新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）發(fā)表聯(lián)合署名文章，闡述NIH和FDA對(duì)治療人類疾病的基因療法監(jiān)管政策的變化趨勢(shì)，以適應(yīng)基于基因療法、基因編輯等新興生物技術(shù)的醫(yī)療產(chǎn)品的上市管理新需求。在今天的這篇文章中，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)也將為各位讀者整理分享這些新政策的具體內(nèi)容。

       為促進(jìn)安全有效的人類基因療法上市，美國(guó)NIH和FDA提議作出新的努力，鼓勵(lì)在這一迅速發(fā)展的領(lǐng)域取得進(jìn)一步發(fā)展。

       50年前，隨著重組DNA技術(shù)取得開創(chuàng)性進(jìn)展，我們首次認(rèn)識(shí)到直接改變?nèi)祟惢虻臐摿?。在?duì)這項(xiàng)技術(shù)的倫理、法律和社會(huì)影響進(jìn)行激烈討論之后，NIH在1974年成立了重組DNA咨詢委員會(huì)（Recombinant DNA Advisory Committee， RAC）。RAC最初的使命是對(duì)于使用操縱核酸的新興技術(shù)開展的研究，向NIH主任提供建議——這一使命后來(lái)擴(kuò)大到涵蓋對(duì)人類基因治療方案的審查和討論。1990年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了美國(guó)首個(gè)人類基因療法試驗(yàn)，在馬里蘭州貝塞斯達(dá)的NIH臨床中心進(jìn)行，治療腺苷脫氨酶缺乏癥的兒科患者。

       盡管一開始沒(méi)發(fā)生重大的安全性問(wèn)題，但在20世紀(jì)90年代，許多關(guān)于基因治療安全性和有效性的問(wèn)題仍未得到解答。1999年，在一項(xiàng)關(guān)于鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥基因療法的安全性臨床研究中，發(fā)生名為Jesse Gelsinger的患者因?yàn)槊庖哌^(guò)激反應(yīng)而死亡的事件，基因療法帶來(lái)的未知引發(fā)了公眾的極大關(guān)注。這一不幸的死亡案例導(dǎo)致政府對(duì)這一領(lǐng)域進(jìn)行更仔細(xì)的審查，更加注重公開對(duì)話和加強(qiáng)監(jiān)管。

       從那時(shí)起，在政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和贊助機(jī)構(gòu)的支持下，開展了大量與基因治療相關(guān)的科學(xué)研究。這些投入增加了對(duì)疾病的基本生物學(xué)、基因遞送的方法以及潛在不良事件的了解。在安全預(yù)防措施改進(jìn)以及基因轉(zhuǎn)移效率和遞送方面也都取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。

       隨著科學(xué)的進(jìn)步，這些創(chuàng)新能力的應(yīng)用，基因治療從最早期的試驗(yàn)中產(chǎn)生部分效果，發(fā)展到在臨床中產(chǎn)生可測(cè)量的益處。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首批三種基因治療產(chǎn)品在美國(guó)上市。兩種是基于細(xì)胞的基因療法——嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）——在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了對(duì)抗癌癥的顯著療效。第三種是首個(gè)獲批的體內(nèi)給藥的基因治療產(chǎn)品，治療RPE65基因突變引起的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良癥，也是首個(gè)針對(duì)特定基因疾病的藥物。鑒于該領(lǐng)域的快速發(fā)展，以及考慮到FDA目前收到的基因治療研究新藥申請(qǐng)（IND）超過(guò)700個(gè)，我們可以期待基因療法會(huì)成為未來(lái)疾病的主要治療手段。

       盡管我們還需要深入了解基因療法技術(shù)的安全性和有效性，但目前已有許多有前景的新方法在不斷涌現(xiàn)。例如，基因組編輯的出現(xiàn)為治療具有挑戰(zhàn)性或不能用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)解決的疾病開辟了新的可能性。使用鋅指核酸酶（ZFNs），轉(zhuǎn)錄激活樣因子核酸酶（TALENs）和大范圍核酸酶編輯基因的能力已經(jīng)有數(shù)十年歷史。但5年前，隨著CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，基因編輯領(lǐng)域取得了巨大飛躍。目前已經(jīng)有了首個(gè)ZFNs基因組編輯方法治療亨特綜合征的體內(nèi)臨床試驗(yàn)，也有臨床試驗(yàn)正在探索CRISPR-Cas9和TALENs基因編輯方法用于T細(xì)胞免疫治療。估計(jì)很快就會(huì)有第一個(gè)治療鐮狀細(xì)胞病的臨床試驗(yàn)。

       隨著基因療法的不斷變化，美國(guó)聯(lián)邦政府也必須建立相應(yīng)的監(jiān)管措施。多年來(lái)，隨著我們對(duì)基因療法科學(xué)進(jìn)展及風(fēng)險(xiǎn)的了解不斷增加，監(jiān)管系統(tǒng)也發(fā)生變化（見下圖時(shí)間軸）。例如，在Gelsinger去世后，NIH和FDA合作開發(fā)了基因修飾臨床研究信息系統(tǒng)（Genetic Modification Clinical Research Information System， GEMCRIS），該數(shù)據(jù)庫(kù)旨在跟蹤基因治療產(chǎn)品，監(jiān)測(cè)該領(lǐng)域的趨勢(shì)，并開設(shè)面向公眾的網(wǎng)站提供信息透明度。2018年7月，F(xiàn)DA發(fā)布了一套與基因治療相關(guān)的指導(dǎo)文件草案，就某些領(lǐng)域的制造問(wèn)題、長(zhǎng)期隨訪和臨床開發(fā)路徑提出了新的指導(dǎo)意見，涉及血友病、眼科適應(yīng)癥和罕見病。

       不過(guò)，要安全地推動(dòng)基因療法發(fā)展還需要更多的改革，現(xiàn)在正是重新評(píng)估美國(guó)基因療法試驗(yàn)監(jiān)管制度的適當(dāng)時(shí)機(jī)。NIH、FDA和研究機(jī)構(gòu)都采取了加強(qiáng)監(jiān)管的行動(dòng)，其中也出現(xiàn)了一些重復(fù)工作。例如，在提交初始議定書、年度報(bào)告、修正案和嚴(yán)重不良事件報(bào)告方面出現(xiàn)了大量重復(fù)。最初，這些重復(fù)——不影響其他生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域——被視為統(tǒng)一的報(bào)告，使FDA能夠在與申辦者保密的同時(shí)進(jìn)行監(jiān)管，并使NIH保持研究的透明度。但ClinicalTrials.gov的干預(yù)，使公共和私人贊助進(jìn)行的許多基因治療試驗(yàn)變得很透明。

       在FDA和NIH的管理層看來(lái)，現(xiàn)在已經(jīng)沒(méi)有足夠的證據(jù)表明基因治療的風(fēng)險(xiǎn)完全獨(dú)特和不可預(yù)測(cè)——或者說(shuō)該領(lǐng)域仍然需要特殊的監(jiān)管，比如落在我們現(xiàn)有的安全監(jiān)管框架之外。雖然科學(xué)和安全挑戰(zhàn)仍然存在——提高基因轉(zhuǎn)移和基因編輯效率，解決免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放綜合征，以及基因編輯、遞送和脫靶效應(yīng)，但是每個(gè)研究領(lǐng)域都會(huì)面臨獨(dú)特的挑戰(zhàn)。即使我們對(duì)基因療法的理解有所進(jìn)步，醫(yī)療產(chǎn)品的總體安全監(jiān)管框架也會(huì)不變。用來(lái)解決其他科學(xué)領(lǐng)域的管理方法也非常適合基因治療。

       事實(shí)上，NIH已經(jīng)開始把基因療法整合到現(xiàn)有的監(jiān)管系統(tǒng)中，改變NIH關(guān)于重組或合成核酸分子研究的指南，并修改RAC的作用。2013年，NIH要求美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所評(píng)估RAC對(duì)基因治療方案的審查，2016年，NIH采取評(píng)估建議，將RAC審查限制在引發(fā)特殊問(wèn)題的人類基因治療方案。自從這一變化生效以來(lái)，NIH判定275個(gè)協(xié)議中只有3個(gè)需要RAC審查。

       2018年8月17日《Federal Register》提出的變更中，NIH和FDA希望通過(guò)進(jìn)一步限制NIH和RAC在評(píng)估基因治療方案和審查其安全性信息方面的作用，從而減少重復(fù)的監(jiān)管負(fù)擔(dān)。具體而言，將不再要求RAC對(duì)人類基因治療方案進(jìn)行審查。此外，還將修訂機(jī)構(gòu)生物安全委員會(huì)（Institutional Biosafety Committees）的職責(zé)，這些委員會(huì)對(duì)這類研究進(jìn)行地方性監(jiān)管，確保對(duì)人類基因治療方案的審查與對(duì)NIH指南中其他研究的審查相一致。這樣的精簡(jiǎn)也會(huì)適當(dāng)?shù)貙IH指南的重點(diǎn)放在實(shí)驗(yàn)室生物安全上。

       因此，我們有望恢復(fù)RAC創(chuàng)立的**。其最初的目標(biāo)就是向NIH主任提出關(guān)于新興生物技術(shù)的科學(xué)、安全和倫理方面的建議。隨著重組DNA領(lǐng)域之外的其他新生物技術(shù)的不斷出現(xiàn)，RAC的作用必須變化。

       NIH想把RAC作為當(dāng)今新興生物技術(shù)的顧問(wèn)委員會(huì)，如基因編輯，合成生物學(xué)和神經(jīng)科技，同時(shí)希望確保其透明度。NIH和FDA期待與所有的利益相關(guān)者合作來(lái)實(shí)施這些改變。我們有共同的目標(biāo)：推進(jìn)科學(xué)和人類健康，加速提供安全有效的基因療法，以及未來(lái)生物技術(shù)可能帶來(lái)的許多有前景的新醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。