PD-1 (programmed death 1) 程序性死亡受體1，主要在激活的T細胞和B細胞中表達的一種免疫檢查點受體，通過與癌細胞的PD-L1配體結(jié)合，抑制T細胞激活，從而導致免疫抑制。
PD-1阻斷劑也已經(jīng)被證明可以作為非小細胞肺癌 NSCLC的一線治療藥物提供臨床獲益。
目前只有10-30%的NSCLC患者對nivolumab藥物有效。研究表明高TMB (腫瘤突變負荷)和PD-L1表達都能增加NSCLC患者從PD-1抗體藥物受益的可能性。
但只有44.8%的PD-L1陽性NSCLC患者對pembrolizumab藥物一線治療有應(yīng)答反應(yīng)。
因此，對于那些PD-1和PD-L1阻斷抑制劑有應(yīng)答的患者來說，需要有新的預測生物標志物提示他們應(yīng)該接受免疫治療。
某種程度上，這也能提示那些沒有任何臨床效益的患者，考慮是否還應(yīng)該繼續(xù)使用那些價格昂貴并有**的治療藥物。
實驗設(shè)計
在患者接受免疫治療之前，研究人員招募到142例NSCLC患者，這些患者在手術(shù)前都未曾接受過任何抗腫瘤治療。
EPIMMUNE Discovery
發(fā)現(xiàn)隊列(discovery cohort)招募了34例未經(jīng)過任何抗腫瘤治療的中晚期非小細胞肺癌患者。根據(jù)患者后期接受PD-1阻斷治療效果，分為持續(xù)臨床獲益組(n=10)和無持續(xù)獲益組(n=24)。
通過腫瘤組織DNA的Infinium MethylationEPIC Array 全基因組850K甲基化芯片分析，發(fā)現(xiàn)有301個CpGs的甲基化水平與NSCLC患者接受PD-1阻斷治療的臨床響應(yīng)顯著相關(guān)。
研究人員將這301個CpG位點作為EPIMMUNE epigenetic signature (EPIMMUNE 表觀基因組學標記)
采用彈性網(wǎng)絡(luò)正則化邏輯回歸的監(jiān)督分類模型，可將所有患者預測成EPIMMUNE positive (治療有響應(yīng))和EPIMMUNE negative (治療無響應(yīng))兩組。
多元Cox回歸分析結(jié)果表明，在接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者中，EPIMMUNE標記是無進展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預測指標。
伴隨指標 1：無論是腫瘤中還是基質(zhì)中，PD-L1表達和CD8細胞的存在，都與34例患者的PFS和OS沒有顯著相關(guān)性。
伴隨指標 2：對其中22例腫瘤組織進行全外顯子測序，結(jié)果表明：高TMB組與低TMB組患者的PFS和OS沒有差別。
小結(jié)
EPIMMUNE positive組患者比EPIMMUNE negative患者有更長的無進展生存和整體生存時間；而且與PD-L1表達和CD8狀態(tài)，以及TMB無關(guān)。
EPIMMUNE Validation
仍然通過Infinium MethylationEPIC Array 全基因組850K甲基化芯片檢測方法，進一步研究EPIMMUNE標記是否還能區(qū)分驗證隊列 (validation cohorts)中47例接受PD-1抗體治療NSCLC患者的臨床結(jié)果。
在接受抗PD-1治療的47例驗證隊列中，EPIMMUNE positive標記的NSCLC患者可顯著改善疾病無進展生存期，但與提高整體生存率卻關(guān)聯(lián)不顯著。
小結(jié)
對于接受PD-1阻斷治療的NSCLC驗證隊列患者，EPIMMUNE標記是無進展生存率 (PFS)的獨立預測指標。
EPIMMUNE TCGA
繼續(xù)分析這些EPIMMUNE標記是否也適用于TCGA數(shù)據(jù)庫中的NSCLC隊列
由于TCGA收錄的是450K甲基化芯片數(shù)據(jù)，只含有EPIMMUNE標記301個CpG位點中的146個CpG位點，稱作EPIMMUNE-TCGA標記
EPIMMUNE-TCGA標記仍然能夠預測臨床反應(yīng)，無進展存活率，以及發(fā)現(xiàn)隊列中使用抗PD-1治療NSCLC患者的整體生存率。
但發(fā)現(xiàn)EPIMMUNE-TCGA標記與TCGA NSCLC患者的整體生存率無關(guān)。
小結(jié)
這些結(jié)果切實加強了表觀基因組學標記的作用，并可作為一種抗PD-1治療方法的特定預測生物標志物。
FOXP1 Marker Validation
在EPIMMUNE標記的301個CpGs中，191個位點與已知的編碼基因相關(guān)。綜合考慮調(diào)控區(qū)域內(nèi)所有CpG位點的統(tǒng)計學差異和生物學合理性等因素，研究人員選擇FOXP1基因作為最理想的DNA甲基化標記物。
FOXP1的未甲基化狀態(tài)，在發(fā)現(xiàn)隊列中與無進展生存時間延長有顯著相關(guān)性，而在驗證隊列中卻與整體生存期延長有顯著相關(guān)性。
采用焦磷酸測序的方法，對61例接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者的腫瘤組織進行FOXP1甲基化水平檢測。
發(fā)現(xiàn)FOXP1未甲基化狀態(tài)與無進展生存率相關(guān)，F(xiàn)OXP1低甲基化與整體存活率相關(guān)；FOXP1甲基化狀態(tài)與TCGA中沒有接受免疫治療的NSCLC患者整體生存率無相關(guān)性。
小結(jié)
多元Cox回歸分析結(jié)果表明，在接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者中，F(xiàn)OXP1未甲基化狀態(tài)是無進展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預測指標。
總結(jié)
這項研究建立了一種DNA甲基化分析的預測性工具，用于預測哪些NSCLC患者能從PD-1抗體治療中獲得臨床療效。這項試驗還需要進行更多的后續(xù)研究，以確定這個方法是否能夠預測腫瘤患者對其他免疫相關(guān)蛋白藥物的治療反應(yīng)，如PD-L1和CTLA-4。
盡管仍需要更多的前瞻性臨床研究來確定EPIMMUNE標記的真正價值，但該項試驗鑒定到的表觀遺傳學生物標志物有助于挑選出那些適合接受免疫治療的患者，以及在特定腫瘤類型研究和籃子臨床試驗中，針對特定的腫瘤內(nèi)細胞亞群進行評估
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