DOS2.0：環(huán)加成聯(lián)合碳碳偶聯(lián)反應(yīng)合成復(fù)雜多樣化類藥化合物

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作者：路人丙來源：美中藥源

2018-08-17

新聞事件

今天的《自然》雜志發(fā)表了一篇Scripps合成大牛Phi Baran的文章。他設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的策略，把環(huán)加成反應(yīng)的復(fù)雜性、碳碳偶聯(lián)反應(yīng)的靈活性和多樣性結(jié)合在一起，加上手性去對稱技術(shù)，快速合成了80多個(gè)復(fù)雜、多樣、富含sp3雜化碳原子的有機(jī)小分子類藥化合物，包括6個(gè)天然產(chǎn)物。作者以馬來酸酐作為起點(diǎn)，用多個(gè)已知環(huán)加成反應(yīng)合成不同大小的碳環(huán)和雜環(huán)，然后去對稱同時(shí)立體選擇性引入多個(gè)手性中心。最后利用自由基碳碳偶聯(lián)反應(yīng)（RCC）分步引入兩組多樣性取代基，完成復(fù)雜多樣化合物庫的建造。這樣建造的分子骨架富含sp3雜化碳原子，應(yīng)該有更好的理化性質(zhì)。

藥源解析

最近提出“結(jié)合為中心”小分子藥物研發(fā)理念的Stuart Schreiber曾在20年前提出一個(gè)當(dāng)時(shí)很新穎的概念叫做多樣性為目標(biāo)合成技術(shù)（diversity oriented synthesis，DOS），區(qū)別于以單個(gè)分子為目標(biāo)的復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成、也區(qū)別于合成大量高度類似化合物的組合化學(xué)。有機(jī)化學(xué)技術(shù)可以合成少數(shù)非常復(fù)雜的化合物、也可以合成大量簡單或高度類似化合物，但合成大量既復(fù)雜又彼此差異較大的多樣化化合物非常困難。Schreiber當(dāng)時(shí)提出的DOS和今天Baran的策略本質(zhì)一模一樣，只是Baran用的這個(gè)序列確實(shí)可以合成更多分子骨架。很多合成化學(xué)家都會在全合成的中后期做一些復(fù)雜中間體衍生物研究SAR，有些時(shí)候甚至在全合成最困難的最后幾步把合成項(xiàng)目變成藥化項(xiàng)目，也和這個(gè)理念類似。Danishefsky 把這個(gè)策略叫做Diverted total synthesis，施貴寶利用這個(gè)策略找到抗癌藥ixabepilone。

這個(gè)發(fā)表在《自然》這樣高端雜志的工作也只合成了十來個(gè)分子骨架、不到100個(gè)類似物。作為對照DEL現(xiàn)在的記錄是一鍋?zhàn)龀?0萬億化合物，可見同時(shí)獲得分子復(fù)雜性和多樣性的難度。環(huán)加成反應(yīng)可以高效引入分子復(fù)雜性、但難以建造很多分子骨架，事實(shí)上用這個(gè)反應(yīng)序列再建造新分子骨架將十分困難。碳碳偶聯(lián)反應(yīng)可以引入很多側(cè)鏈、但對分子多樣化和復(fù)雜性貢獻(xiàn)有限。這個(gè)工作的另一個(gè)高難的地方是所有關(guān)鍵反應(yīng)都是碳碳鍵生成反應(yīng)。有機(jī)化合物根據(jù)定義是含碳、氫的化合物，常見有機(jī)化合物的大多數(shù)原子為碳原子。（化學(xué)、區(qū)域、立體）選擇性生成碳碳鍵是有機(jī)合成的最難點(diǎn)因?yàn)榉磻?yīng)中心太多，每個(gè)反應(yīng)中心都需要單獨(dú)活化。以至于提出點(diǎn)擊化學(xué)的另一位Scripps大牛Sharpless認(rèn)為碳碳鍵應(yīng)該由生物體合成，化學(xué)家應(yīng)該只開發(fā)效率較高的碳雜原子鍵的建造。雖然RCC可以引入很多側(cè)鏈，但與形成碳雜原子鍵比還是效率差很多。

文章的一個(gè)賣點(diǎn)是富含sp3雜化原子。雜化是化學(xué)鍵理論的一個(gè)概念，碳原子有四個(gè)外層電子，基態(tài)分布是兩個(gè)在1s軌道、兩個(gè)在2p軌道。如同你有一套三室一廳的房子和四個(gè)沙發(fā)，平時(shí)根據(jù)需要兩個(gè)沙發(fā)放客廳、另外兩個(gè)分別放在兩個(gè)臥室（另一個(gè)臥室沒有沙發(fā)）。但發(fā)生化學(xué)反應(yīng)時(shí)這兩類軌道要雜化，sp3是雜化的一種、即四個(gè)軌道混合在一起分成四份等同軌道與其它原子成鍵。這類似你把三室一廳打通然后四個(gè)角各放一個(gè)沙發(fā)。雜化和藥物設(shè)計(jì)有嘛關(guān)系呢？大概10年前Lovering分析了在開發(fā)不同階段藥物的sp3雜化碳原子分布發(fā)現(xiàn)越接近上市的藥物sp3碳原子比例越大，有可能是有某些成藥優(yōu)勢。后來多個(gè)研究顯示sp3碳原子比例高的化合物水溶性、過膜性、代謝穩(wěn)定性都更高。一般口服小分子藥物含40%左右sp3碳原子。

這個(gè)工作對于建造多樣化復(fù)雜小分子化合物庫是個(gè)重要貢獻(xiàn)，但是這個(gè)策略也只是小幅度提高了合成效率，可及范圍與廣袤的化學(xué)空間比還是滄海一粟。據(jù)估計(jì)分子量在藥物水平的穩(wěn)定化合物理論數(shù)字在10的60次方左右，分子骨架雖然沒有標(biāo)準(zhǔn)定義但也是天文數(shù)字。這種一次建造十來個(gè)骨架的策略雖然比一次一個(gè)骨架的線性合成更高效，但顯然還難以有效拓寬復(fù)雜多樣性化合物庫建造的瓶頸。后來并未有太多人參與DOS的發(fā)揚(yáng)光大工作可能也是意識到雖然在技術(shù)上是個(gè)進(jìn)步、但對解決實(shí)際問題還是杯水車薪。

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