臨床有效廣譜抗生素新藥2期臨床

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來(lái)源：藥明康德

2018-08-16

總部位于馬薩諸塞州Waltham市的Entasis Therapeutics是一家專注于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新型抗菌產(chǎn)品的臨床階段的生物醫(yī)藥公司。近日，Entasis公布了其抗生素組合療法ETX2514SUL在多國(guó)進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)的積極頂線成果。ETX2514SUL由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑ETX2514與舒巴坦（sulbactam）組成，用于治療復(fù)雜性尿路感染（cUTI），包括成人急性腎盂腎炎（腎臟感染）。

cUTI是指生殖泌尿道具有潛在復(fù)雜因素，例如結(jié)構(gòu)或功能異常的尿路感染患者。腎盂腎炎患者，無(wú)論尿路是否有潛在異常，都被認(rèn)為是一種cUTI患者。美國(guó)估計(jì)每年有300萬(wàn)例cUTI，腸桿菌是導(dǎo)致cUTIs的最常見(jiàn)病原體。其中不動(dòng)桿菌是一種革蘭氏陰性細(xì)菌，可引起嚴(yán)重感染（肺部、血液、尿路和傷口），并伴有高死亡率（50%）。美國(guó)估計(jì)每年有6至10萬(wàn)例不動(dòng)桿菌感染病例，不動(dòng)桿菌通常具有多重耐藥性（MDR），其出現(xiàn)MDR的概率在美國(guó)為50%至60%，而在歐洲和亞洲部分地區(qū)為80%以上。不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素（β-內(nèi)酰胺類抗生素）的耐藥概率為50%。D類β-內(nèi)酰胺酶的表達(dá)，經(jīng)常與A和/或C類β-內(nèi)酰胺酶一起，導(dǎo)致不動(dòng)桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素，如舒巴坦的耐藥性。舒巴坦是治療不動(dòng)桿菌感染的少數(shù)幾種抗生素之一，目前，這些治療選項(xiàng)都有療效差和耐受性差的問(wèn)題。

Entasis正在開(kāi)發(fā)一系列針對(duì)嚴(yán)重耐藥性細(xì)菌感染的創(chuàng)新療法，以對(duì)抗這一影響數(shù)百萬(wàn)患者生活的全球性健康危機(jī)。Entasis的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)綜合應(yīng)用了遺傳學(xué)工具、分子動(dòng)力學(xué)模擬和建模。該平臺(tái)可分析、探索、篩選出新型抗感染候選化合物，設(shè)計(jì)成高度特異性的抗感染新藥，專門治療難治耐藥性感染病原體。借助這一平臺(tái)，Entasis發(fā)現(xiàn)了一系列有意義的，針對(duì)嚴(yán)重細(xì)菌感染的不同產(chǎn)品，包括ETX2514SUL（針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染），ETX0282CPDP（針對(duì)腸桿菌科感染），一種非β-內(nèi)酰胺類PBP抑制劑（針對(duì)革蘭氏陰性菌感染）和zoliflodacin（針對(duì)淋病奈瑟氏球菌感染）。

ETX2514是β-內(nèi)酰胺酶A，C和D類的強(qiáng)效和廣譜抑制劑。ETX2514能恢復(fù)多種β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)革蘭氏陰性菌，MDR病原體的體外活性。在臨床前研究中，ETX2514恢復(fù)了舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性。ETX2514SUL這個(gè)抗生素的組合療法，可能再次為醫(yī)生提供安全有效的抗菌治療選擇。此前，F(xiàn)DA已授予了ETX2514SUL合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）認(rèn)證和快速通道資格，用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的醫(yī)院獲得性和呼吸機(jī)獲得性細(xì)菌性肺炎和血液感染。

此次報(bào)道的試驗(yàn)是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估靜脈注射（IV）ETX2514SUL對(duì)成人cUTI（包括急性腎盂腎炎）患者的安全性和有效性。試驗(yàn)在接受每6小時(shí)一次，500mg IV IMI（imipenem/cilastatin，亞胺培南/西司他?。┍尘爸委煹?0名患者中開(kāi)展。他們被隨機(jī)分為兩組，分別接受ETX2514SUL（ETX2514 1g和舒巴坦1g），或者安慰劑，每6小時(shí)一次，持續(xù)7天。在微生物學(xué)可評(píng)估人群（microbiologically evaluable population）中，ETX2514SUL加IMI顯示了與安慰劑加IMI相似的微生物學(xué)成功（80%對(duì)81%）。在臨床可評(píng)估人群中，兩個(gè)治療組都取得的臨床成功。ETX2514SUL總體耐受良好，其不良事件（AE）概況與安慰劑組相似，兩組均未報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAE）。值得一提的是，在一項(xiàng)探索性分析中，評(píng)估ETX2514SUL加IMI對(duì)由亞胺培南非易感病原體引起的cUTI的療效，治療組（3名患者）的患者到達(dá)了分離物的根除；對(duì)比安慰劑組（5名患者）的60%患者比例。

Entasis計(jì)劃在即將舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上展示第二階段試驗(yàn)的其它細(xì)節(jié)，并計(jì)劃于2019年第一季度，啟動(dòng)一項(xiàng)針對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染的3期臨床試驗(yàn)。

Entasis首席醫(yī)學(xué)官Robin Isaacs博士表示：“Entasis對(duì)這項(xiàng)研究的結(jié)果感到非常滿意。由鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染是一個(gè)重要的問(wèn)題，特別對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的感染，這是因?yàn)樵擃惛腥痉浅ｋy以治療，而使用粘菌素為基礎(chǔ)的療法死亡率接近50%。這項(xiàng)研究的結(jié)果為支持進(jìn)一步開(kāi)發(fā)ETX2514SUL作為嚴(yán)重不動(dòng)桿菌感染的治療方法，增加了大量臨床前和臨床數(shù)據(jù)。”

Entasis首席執(zhí)行官M(fèi)anos Perros博士說(shuō)：“因?yàn)閷?duì)老款抗生素的耐藥性正在增長(zhǎng)，革蘭氏陰性菌引起的感染是當(dāng)今醫(yī)療保健面臨的主要挑戰(zhàn)。這項(xiàng)2期的結(jié)果將支持ETX2514SUL進(jìn)入3期，這是Entasis針對(duì)耐藥性細(xì)菌感染、靶向病原體的產(chǎn)品管線開(kāi)發(fā)策略的重要一步。”

參考資料：

[1] Entasis Therapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 2 Trial of ETX2514SUL in Patients with Complicated Urinary Tract Infections including Acute Pyelonephritis. Retrieved August 14, 2018, from https://entasistx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/entasis-therapeutics-announces-positive-topline-results-phase-2

[2] 抗感染耐藥新突破！3190萬(wàn)美元追加投資，阿斯利康高管加入. Retrieved August 14, 2018, from http://www.wuximediaglobal.com/

[3] 新一代抗生素獲批，治療復(fù)雜尿路感染. Retrieved August 14, 2018, from http://www.wuximediaglobal.com/

[4] Entasis Therapeutics. Retrieved August 14, 2018, from http://www.entasistx.com/

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