研究：PD-1、CAR-T抱團取暖

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作者：路人丙來源：美中藥源

2018-08-16

最近Sloan的一個科研小組在《自然生物技術(shù)》發(fā)表一項聯(lián)合CAR-T和PD-1抑制劑的研究結(jié)果。作者發(fā)明一種能表達小鼠和人PD-L抗體片段（單鏈可變區(qū)，scFv。小鼠為RMP1-14，人為E27）的CAR-T，分別針對兩種腫瘤抗原（淋巴瘤的CD19、卵巢癌的MUC16）。作者在同種、異種兩類小鼠模型中顯示這種PD-1/CAR-T一體療法比CAR-T與PD-1抗體復(fù)方效果一樣或者更好。CAR-T因為表達腫瘤抗原所以可以在腫瘤組織富集、分泌PD-1抗體，作者顯示分泌的PD-1抗體片段不僅可以保護這些CAR-T、也可以保護腫瘤組織內(nèi)其它T細胞，但基本不會逃逸到血液中。而CAR-T因為有了PD-1抗體保護也壽命更長、更有效對抗TME的免疫抑制。

藥源解析

CAR-T和PD-1抑制劑是過去10年新藥行業(yè)最重要的兩個技術(shù)進展，但盡管威力巨大也確實各有各的缺點。CAR-T目前只上市兩個血液腫瘤產(chǎn)品，在實體瘤雖然偶爾有成功報道如前年針對IL13R的腦瘤CAR-T、但尚無大規(guī)模有效的實體瘤CAR-T療法。一個主要原因是腫瘤TME的免疫抑制環(huán)境，除了免疫抑制細胞如TAM和Treg外也有細胞因子介導(dǎo)的免疫抑制如PD-L1。PD-1抗體雖然適應(yīng)癥寬很多但多數(shù)腫瘤應(yīng)答率在20%左右，一個重要因素是腫瘤TME里面缺少腫瘤特異T細胞。CAR-T需要在TME中對抗免疫抑制、而PD-1需要在TME中有足夠的腫瘤特異T細胞，這個技術(shù)一石二鳥、用一種設(shè)計解決了這兩個療法面臨的主要問題。

根據(jù)觀察角度不同這個技術(shù)即可看作CAR-T隨身帶了PD-1抗體作為保鏢、也可看做PD-1抗體配備了靶向遞送的CAR-T運輸車。在體外與腫瘤細胞共培養(yǎng)實驗中表達PD-1抗體的CAR-T殺傷力更強，分泌的抗體片段可以與旁觀表達PD-L1的T細胞結(jié)合。在體內(nèi)試驗中與PD-1抗體、CAR-T比較，這個表達PD-1抗體片段的CAR-T在不同腫瘤模型顯示更大生存優(yōu)勢，即使與二者的復(fù)方組合比也至少療效等同、在部分模型顯示優(yōu)勢。體內(nèi)實驗中這類CAR-T分泌的PD-1抗體片段也保護旁觀T細胞。雖然分泌的PD-1抗體可以在腫瘤組織內(nèi)部活動并與CAR-T以外的T細胞表面PD-1結(jié)合，但作者利用熒光標(biāo)記檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)極少有抗體片段進入血液循環(huán)，所以與系統(tǒng)給藥的PD-1抗體比可能全身**更低。

作者雖然測定了這些抗體片段的結(jié)合力（nM水平）、但沒有公布有效濃度CAR-T分泌的PD-1抗體片段在腫瘤組織的內(nèi)藥物濃度，所以PK/PD有點疑問。但是注射CAR-T的小鼠對另一種不相干惡黑腫瘤（B16F10）也有殺傷作用說明分泌的PD-1抗體片段確實達到了治療濃度。另外血液中沒有檢測到抗體片段不知是否與該抗體片段穩(wěn)定性有關(guān)，因為其半衰期也沒有公布。文章最后說這個技術(shù)可以用在其它免疫療法如LAG-3、TIM-3、CTLA-4上，這不知是否會對以后專利申請有影響、無論誰開發(fā)這些技術(shù)。以前曾發(fā)生過因為有人嘴欠說某種結(jié)構(gòu)改造顯然可以提高活性，結(jié)果后來真成藥了有人拿這句話作為證據(jù)打官司說該發(fā)明缺乏創(chuàng)造性。

這些研究結(jié)果如能在人體重復(fù)將是重要進展。靶向遞送抗癌藥物雖然是個熱門研究領(lǐng)域但真正能顯示能在腫瘤組織富集的遞送系統(tǒng)十分有限。我一直以為藥物即使真正遞送到腫瘤組織也會逃逸到外周，但今天這個研究顯示這種外逃至少對PD-1抗體片段很不顯著。CAR-T進入實體瘤還有脫組織**這個大問題，但如果解除免疫抑制能令部分實體瘤適合CAR-T治療也是重大進展。這個設(shè)計令PD-1、CAR-T這兩個重要技術(shù)取長補短、抱團取暖，即使只有部分能在臨床重復(fù)也是不錯的技術(shù)。

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