消滅實體瘤，科學(xué)家給CAR-T細(xì)胞裝上了PD-1抗體

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來源：藥明康德

2018-08-15

日前，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center， MSKCC）的科學(xué)家們宣布，他們利用基因工程構(gòu)建了一種新型CAR-T細(xì)胞，這種裝備了新“武器”的CAR-T細(xì)胞有望治療實體瘤。

這種新型細(xì)胞將CAR-T細(xì)胞療法和免疫檢查點抑制劑療法合二為一。CAR-T細(xì)胞療法利用基因工程將患者自己的免疫細(xì)胞改造成找到并殺傷腫瘤細(xì)胞的工具。而免疫檢查點抑制劑解除了抑制免疫細(xì)胞功能的“剎車”，讓它們能夠更有效地對抗癌癥。

CAR-T療法在治療血癌方面已經(jīng)取得了卓越的成功，但是到目前為止，它們還不能有效消滅實體瘤。與之相比，免疫檢查點抑制劑在幫助免疫系統(tǒng)對抗多種實體瘤方面非常有效，但是它們可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。

“我們思考的問題是，‘怎樣才能進(jìn)一步改良CAR-T細(xì)胞？’，”這項研究的負(fù)責(zé)人，MSKCC細(xì)胞療法中心主任Renier Brentjens博士說：“于是我們決定嘗試將這兩種有前途的免疫療法結(jié)合在一起。”

這種新設(shè)計的CAR-T細(xì)胞能夠分泌一種簡化版的免疫檢查點阻斷抗體。這種抗體的功能與已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的nivolumab和pembrolizumab非常類似。它們能夠與稱為PD-1的蛋白結(jié)合。PD-1是抑制免疫細(xì)胞功能的“剎車”。抗體通過阻斷“剎車”的功能，讓CAR-T細(xì)胞和腫瘤周圍的免疫細(xì)胞更有效地對抗癌癥。

MSKCC的科研團(tuán)隊設(shè)計出兩款這種新型CAR-T細(xì)胞，一款靶向在某些血癌細(xì)胞中表達(dá)的CD19抗原，另一款靶向在某些卵巢癌和胰腺癌表達(dá)的MUC16抗原。他們在多種小鼠的癌癥模型中檢驗了這兩款CAR-T細(xì)胞療法的效果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在包括實體瘤在內(nèi)的所有小鼠模型中，新型CAR-T細(xì)胞比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存留時間更長，而且療效更好。更重要的是，由于免疫檢查點藥物在腫瘤附近釋放，它們能夠激活腫瘤附近的T細(xì)胞，從而募集患者自身的T細(xì)胞一起殺傷腫瘤。

最后，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中PD-1抗體的水平很低，這意味著免疫檢查點藥物沒有從腫瘤附近擴(kuò)散很遠(yuǎn)。它的重要意義在于這可以減少全身性的副作用。

“這項研究證明了起碼在小鼠模型中我們可以一箭雙雕，”Brentjens博士說。

他強調(diào)這一策略可以被看作為CAR-T療法提供了一個新的技術(shù)平臺。“我們可以根據(jù)患者的需求，構(gòu)建分泌多種多樣分子的CAR-T細(xì)胞，”他說：“我們不需要局限在這一種藥物上。”

MSKCC的研究團(tuán)隊希望將這一新的CAR-T技術(shù)平臺轉(zhuǎn)化到醫(yī)療應(yīng)用中去，他們目前正在籌劃設(shè)計臨床試驗在人體中檢驗它們的功效。

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