不知道大家還記不記得今年年初的“兄弟自制藥救母事件”。徐榮治及其兄長(zhǎng)因母親罹患卵巢癌，國內(nèi)無藥可醫(yī)的情況下，毫無醫(yī)藥相關(guān)背景的兄弟倆開始著手自制靶向藥救母。而他們制作的藥物就是奧拉帕利。
奧拉帕利是全球首個(gè)上市的PARP抑制劑，2014年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，用以治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌。2018年初，CFDA將其納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，并于今日審評(píng)完畢，預(yù)計(jì)很快就會(huì)獲批進(jìn)口。
一、關(guān)于卵巢癌
卵巢癌是全球女性第7大常見癌癥和第8大癌癥死亡原因。全球范圍內(nèi)，發(fā)達(dá)國家卵巢癌發(fā)病率為9.1/10萬，發(fā)展中國家為5.0/10萬，5年生存率約為30-40%。根據(jù)最新Cancer Statistics數(shù)據(jù)顯示，2017年美國約有21，290名女性新發(fā)診斷卵巢癌，14，180例卵巢癌患者死亡。
在我國，根據(jù)國家癌癥中心《2018年全國最新癌癥報(bào)告》顯示約有52，100例女性被確診為卵巢癌，約22，500例女性死于卵巢癌。其中，大約23%的卵巢癌發(fā)病與遺傳性基因突變有關(guān)，其中65-85%的遺傳性卵巢癌為BRCA突變所致。正常人群終生罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.4%，攜帶BRCA2突變的人罹患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加至11-17%，而BRCA1突變?nèi)巳焊歉哌_(dá)39%。
由于卵巢癌早期并無明顯癥狀，且缺乏有效的篩查手段，因此將近75-80%的卵巢癌患者在確診時(shí)，病情已經(jīng)發(fā)展到了晚期。對(duì)于新診斷的晚期卵巢癌，治療的主要目的是盡可能延緩疾病的進(jìn)展，保證患者的生活質(zhì)量，以達(dá)到完全緩解或治愈的目的。
以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但經(jīng)治后絕大多數(shù)（大約70%）患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)并需要接受挽救性治療。因此，晚期卵巢癌患者急需一種新的治療方法來防止或推遲疾病復(fù)發(fā)。
二、PARP抑制劑藥物
PARP全稱為多聚ADP核糖多聚酶，PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶的癌癥療法。它是第一種成功利用合成致死概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物。合成致死簡(jiǎn)單來講指的是，當(dāng)兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而這兩種基因或蛋白中如果只有一種異常則不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞具有兩種主要DNA損傷修復(fù)能力，一種是PARP參與的單鏈DNA修復(fù)，另一種是修復(fù)雙鏈DNA斷裂的同源重組修復(fù)（HRR）。如果同時(shí)削弱腫瘤細(xì)胞的兩種DNA損傷修復(fù)機(jī)制可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
PARP是一個(gè)具有多功能酶的龐大家族，其中最重要的是PARP1。PARP1通過堿基切除修復(fù)機(jī)制在DNA單鏈損傷修復(fù)中起至關(guān)重要的作用。如果PARP功能被抑制就會(huì)導(dǎo)致DNA單鏈斷裂的積累，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂。
在正常情況下，當(dāng)DNA雙鏈斷裂后可以被同源重復(fù)修復(fù)機(jī)制修復(fù)。其中關(guān)鍵蛋白為BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出現(xiàn)突變導(dǎo)致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就會(huì)引起HRR功能失常。
需要指出的是，雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯(lián)系在一起，但是它對(duì)其它腫瘤也可能產(chǎn)生療效。許多腫瘤細(xì)胞雖然沒有BRCA基因突變，但是由于其它原因?qū)е翲RR缺陷，這些腫瘤細(xì)胞也可能對(duì)PARP抑制劑敏感。
PARP抑制劑已上市及在臨床的國外產(chǎn)品分析
目前已有三種PARP抑制劑上市，分別為：阿斯利康的Lynparza（Olaparib， 奧拉帕利）、Clovis的Rubraca（Rucaparib， 盧卡帕尼）、TESARO和默沙東的Zejula（Niraparib， 尼拉帕尼）。
1）Lynparza
Lynparza（Olaparib， 奧拉帕利）于2014年12月19日獲FDA批準(zhǔn)上市，適用于個(gè)體遺傳基因型中具有BRCA基因缺陷突變，且這些患者至少經(jīng)過既往3線化療。2017年8月17日美國FDA增加批準(zhǔn)了奧拉帕利用于對(duì)最近一次含鉑化療完全緩解或部分緩解的復(fù)發(fā)性患者的維持治療（與Zejula同一適應(yīng)癥）。
根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫（PDB， http：//pdb.pharmadl.com）顯示，自2014年Lynparza上市以來，全球銷售額從不到100萬美元增長(zhǎng)到了2.16億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率將近200%，市場(chǎng)增長(zhǎng)迅猛。
2）Rubraca
2016年12月19日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Clovis新藥Rubraca（Rucaparib， 盧卡帕尼）作為單一療法用于治療攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細(xì)胞）的晚期卵巢癌，這些患者已經(jīng)接受過兩種或更多種化療治療手段。FDA還曾授予Rubraca突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審查資格，同時(shí)也獲得了孤兒藥資格認(rèn)定。
3）Zejula
2017年3月28日第三個(gè)PARP抑制劑獲FDA批準(zhǔn)，即TESARO和默沙東的Zejula（Niraparib， 尼拉帕尼）。用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療；這些患者既往接受過鉑類化療，并出現(xiàn)完全緩解或部分緩解。值得一提的是，Zejula是美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)無需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測(cè)，就可用于治療的PARP抑制劑，適用人群更為廣泛。
三、PARP抑制劑對(duì)我國的意義
目前，國內(nèi)對(duì)PARP抑制劑研究的企業(yè)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)也非常多，進(jìn)入臨床的包括百濟(jì)神州的BGB290，恒瑞的Fluzoparib等，需要指出的是不同結(jié)構(gòu)的PARP抑制劑療效和作用機(jī)制差別可能會(huì)特別大。
PARP抑制劑不是目前狀態(tài)火熱的靶向小分子，該類分子對(duì)有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者療效確切，在一定程度上與癌癥個(gè)體化治療的大方向吻合。很多制藥巨頭被PARP抑制劑“傷的太深”，然而現(xiàn)在PARP抑制劑成為很多野心勃勃的小公司的重點(diǎn)研發(fā)方向。雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯(lián)系在一起，但有望拓展到其他原因?qū)е碌腍RR缺陷腫瘤中。為此，尋找新的HRR缺陷相關(guān)的生物標(biāo)記物具有重要意義。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
