2013年，Renier Brentjens實(shí)驗(yàn)室在Science Translational Medicine 上發(fā)表了一項(xiàng)研究，該項(xiàng)研究首次證明了CAR-T細(xì)胞療法治療成人急性白血病的巨大潛力，經(jīng)過(guò)治療的所有病人病情都出現(xiàn)了快速緩解。
“我們?cè)鵁o(wú)數(shù)次的設(shè)想過(guò)這樣的場(chǎng)景，我們一直希望有一天能夠出現(xiàn)一款有效的藥物來(lái)治療這些無(wú)藥可醫(yī)的患者。但我們從未想過(guò)能有這樣一種療法，能夠使患者的病情以如此快的方式恢復(fù)，響應(yīng)程度如此之高”， Brentjens說(shuō)。
Renier Brentjens是白血病領(lǐng)域的頂級(jí)專家，同時(shí)也是該項(xiàng)研究的第一作者。
2013年，當(dāng)時(shí)還沒(méi)有CAR-T相關(guān)產(chǎn)品獲批上市，該療法仍然處于試驗(yàn)階段。當(dāng)時(shí)接受過(guò)CAR-T療法治療的患者并不多，而且醫(yī)生已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用CAR-T療法進(jìn)行治療之后，并不是所有類型的腫瘤都能夠產(chǎn)生應(yīng)答。
然而科研人員同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于部分血液瘤患者來(lái)說(shuō)，CAR-T療法的療效極其出色。在此之前，Emma Whitehead就曾接受過(guò)CAR-T療法進(jìn)行治療并且腫瘤完全消失。
這項(xiàng)研究中的五名患者的病情與Emma Whitehead 當(dāng)時(shí)的病情比較類似，他們都患有急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)。
盡管CAR-T療法治療Emma Whitehead 獲得了成功，但在這項(xiàng)研究之前還沒(méi)有研究人員嘗試使用CAR-T療法治療成人ALL患者。
化療之后復(fù)發(fā)的ALL患者通常只有幾個(gè)月的生存期，而且出現(xiàn)復(fù)發(fā)的成人患者病情往往比兒童患者的病情更嚴(yán)重。而Brentjens的研究證明了CAR-T療法能夠使該類患者的病情出現(xiàn)明顯緩解。
David Aponte是該項(xiàng)研究中五名入組患者中的一位。在入組接受治療之前他的病情已經(jīng)非常嚴(yán)重，然而在接受治療8天之后，他體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞卻完全消失了。
2011年11月的時(shí)候，Aponte被確診患有ALL，之后便是漫長(zhǎng)的化療。Brentjens在他開始化療之前建議他保存自己的T細(xì)胞，以防之后有入組進(jìn)行T細(xì)胞相關(guān)療法進(jìn)行治療的需求。
一開始的時(shí)候化療效果很好，但到了2012年夏天他的病情復(fù)發(fā)。經(jīng)歷了化療的痛苦折磨之后病情依然復(fù)發(fā)，這確實(shí)會(huì)讓人感到很絕望。之后他遵循Brentjens的建議參加了CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)。
接受治療最初的一段時(shí)間他并沒(méi)有出現(xiàn)明顯的反應(yīng)，但在幾天之后他開始出現(xiàn)高燒，體溫升到將近41度。
對(duì)于接下來(lái)一周發(fā)生的事情，他并沒(méi)有任何記憶，因?yàn)镃AR-T療法治療后出現(xiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴使他陷入了昏迷，將他送進(jìn)了ICU。8天之后，Aponte出院了，直到現(xiàn)在他依然沒(méi)有出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
靶向CD19的CAR-T療法產(chǎn)品上市證明了CAR-T療法的巨大潛力，但Brentjens的關(guān)注點(diǎn)并不只局限于淋巴瘤以及白血病。他在CAR-T治療領(lǐng)域的多個(gè)方向都在進(jìn)行探索。
CD19是CAR-T療法的一個(gè)非常好的靶點(diǎn)，但是靶向CD19的CAR-T療法只對(duì)部分B細(xì)胞相關(guān)血液瘤有效。Brentjens說(shuō)，多發(fā)性骨髓瘤會(huì)成為CAR-T領(lǐng)域的下一個(gè)突破口，靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品將會(huì)為多發(fā)性骨髓瘤的治療帶來(lái)變革。
但如何將CAR-T療法的治療范圍擴(kuò)展到實(shí)體瘤領(lǐng)域，甚至是HIV治愈或者免疫排斥、自身免疫病等其他疾病領(lǐng)域，也是所有CAR-T領(lǐng)域的專家們一直在思考的問(wèn)題。
本周的《Nature Biotechnology》上線了一篇文章，Brentjens團(tuán)隊(duì)對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了進(jìn)一步改造，使用能夠分泌PD-L1 scFv的armored CAR-T來(lái)克服實(shí)體瘤治療時(shí)的腫瘤微環(huán)境免疫抑制。
Brentjens說(shuō)，CAR-T領(lǐng)域正處于轉(zhuǎn)折點(diǎn)，到底能否將血液瘤領(lǐng)域的成功復(fù)制到實(shí)體瘤領(lǐng)域，有可能需要很長(zhǎng)一段時(shí)間的探索才能得到答案。
“我們很有可能會(huì)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，但是探索的道路將不會(huì)一路坦途，”Brentjens這樣說(shuō)道。
Renier Brentjens是CAR-T療法的奠基性人物之一。在今年10月29-31日召開的的2018國(guó)際細(xì)胞治療上海峰會(huì)上，Renier Brentjens將進(jìn)行《Armored CAR-T細(xì)胞能夠增強(qiáng)抗腫瘤活性及克服腫瘤微環(huán)境》的主題報(bào)告。
參考文獻(xiàn)：
1 Science Translational Medicine. 2013, (177): 177ra38.
2 Nature Biotechnology. doi:10.1038/nbt.4195.
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