大面積召回纈沙坦一年前美國FDA已發(fā)現(xiàn)安全問題

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作者：范東東來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-08-13

7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布召回華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦，召回的原因是藥物受到污染，甚至可能含有致癌物質(zhì)。華海藥業(yè)公告稱，公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質(zhì)項下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為N-亞硝基二甲胺(NDMA）。

其實在事件爆發(fā)的一年前，美國FDA在對浙江華海藥業(yè)制藥廠進行檢查時就發(fā)現(xiàn)，該工廠缺乏對質(zhì)量安全的管理和控制，并將試驗數(shù)據(jù)異常歸咎于鬼峰（ghost peak）、環(huán)境問題及測試結(jié)果污染。（注：鬼峰是指在某個譜圖里出現(xiàn)的峰值，可能同樣的條件再做一次又不出現(xiàn)了。）

纈沙坦（Valsartan）是目前全球市場上主流的降高血壓藥物，屬于一種血管緊張素II受體拮抗劑。其通過抑制血管收縮和醛固酮的釋放，進而降壓。除了控制血壓的效果外，還能保護心臟、腦血管、腎臟等器官。

華海藥業(yè)被檢工廠反復(fù)分析原料藥直到數(shù)據(jù)合格，但并沒有調(diào)查試驗結(jié)果不合格的原因。2017年5月15日檢查后，F(xiàn)DA已將這些問題發(fā)布在表格483中。表格483還報告了其他問題，比如公司并未持續(xù)量化或記錄分析測試中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)；生產(chǎn)設(shè)備沒有進行徹底清潔，甚至在其中發(fā)現(xiàn)了油漆碎片。

7月初，華海藥業(yè)已通知其向歐洲市場提供的纈沙坦中發(fā)現(xiàn)了可能導(dǎo)致癌癥的NDMA。而梯瓦的Actavis、Stada和Dexcel等制藥商的成品中也發(fā)現(xiàn)了該成分。7月5日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布公告，稱華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥NDMA含量遠超歐盟制定的標準。目前，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA含量在EMA的抽檢結(jié)果在3.4 ppm至120 ppm之間，平均含量66.5 ppm，而歐盟目前要求是低于0.3ppm，因此遠超過暫定的標準200多倍。EMA要求各國召回相關(guān)藥品，并表示市場上不該再出售由華海提供原料藥的纈沙坦藥品。

截止目前，美國FDA已經(jīng)在美國市場上的十幾種產(chǎn)品中檢測出了致癌污染物。在之前的更新中，F(xiàn)DA表示經(jīng)過對最近情況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，受污染的成分可能已經(jīng)上市多年。根據(jù)召回的纈沙坦生產(chǎn)商的記錄，部分含有一定量雜質(zhì)的纈沙坦產(chǎn)品可能已經(jīng)上市長達四年。FDA評估后表示，如果8,000人服用了劑量的污染藥物整整四年（320毫克），那么在這8,000人的生命周期中可能會多發(fā)生一例癌癥。該評估結(jié)果也最終導(dǎo)致FDA決定召回這些批次的受污染藥物。

根據(jù)相關(guān)文獻，世界衛(wèi)生組織（WHO）所屬機構(gòu)IARC（國際癌癥研究機構(gòu)）將NDMA歸為2A類致癌物質(zhì)，2A類是指在動物實驗中有相應(yīng)數(shù)據(jù)支持，但對人類致癌性證據(jù)有限的物質(zhì)，同屬2A級的還包括喝65℃的開水和熬夜。該類雜質(zhì)在嚙齒類動物的致癌性受到時間和劑量的雙重因素影響，對人體的影響尚未明確。

在相關(guān)國家針對此事件的公告中，挪威官方公告稱，使用含有NDMA雜質(zhì)的纈沙坦制劑的患者不會有嚴重的健康風險，長期使用可能會使癌癥風險略有增加；奧地利官方公告稱，在歐洲已經(jīng)對潛在危險進行了初步科學(xué)評估，目前可以排除嚴重威脅。而各國目前對使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品進行召回的舉措，也是作為預(yù)防措施。

此前，華海藥業(yè)發(fā)布澄清公告稱，公司是在符合法規(guī)標準的前提下合規(guī)生產(chǎn)纈沙坦原料藥。對于國內(nèi)市場的情況，華海藥業(yè)稱，從防范風險的角度考慮，公司決定主動召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥。同時，公司與國內(nèi)相關(guān)客戶共同決定主動召回國內(nèi)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品。隨即公司股價在大跌數(shù)日后強勢漲停。

2017年度數(shù)據(jù)顯示，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥銷售金額為人民幣3.3 億元。2017年度，公司纈沙坦制劑銷售收入為2,043 萬美元。纈沙坦片產(chǎn)量為4.1億片，銷量為3.4億片；纈沙坦氫氯噻嗪片的產(chǎn)量為8,526 萬片，銷量為9,341萬片。股價今日強勢漲停背后，也反應(yīng)了投資者積極的回應(yīng)態(tài)度，以及對華海藥業(yè)價值的認可。

文章參考來源：FDA found big problems a year ago at Chinese plant now recalling tainted valsartan

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