腫瘤免疫治療發(fā)展史

       腫瘤免疫治療的作用目標(biāo)是人體自身的免疫系統(tǒng)，并不直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，這種新型的治療方法會(huì)促使人體T細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過免疫反應(yīng)對(duì)抗并清除腫瘤。2013 年《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為十大科學(xué)突破之首，免疫治療有望成為繼手術(shù)、化療、放療、腫瘤靶向治療后的新一代的腫瘤治療手段。從PD-(L)1抗體到CAR-T，腫瘤免疫學(xué)的進(jìn)展正在改變?cè)S多癌癥類型的治療標(biāo)準(zhǔn)，而且藥物開發(fā)和癌癥治療的范式也常被重新書寫。目前，大量新的在研品種和公司正在以史無前例的數(shù)量進(jìn)入腫瘤免疫治療領(lǐng)域。然而腫瘤免疫治療并非一鳴驚人，而是經(jīng)歷了136年的風(fēng)云征程，此外，免疫療法也存在諸多挑戰(zhàn)，制約其創(chuàng)新和進(jìn)一步發(fā)展。本文將從腫瘤免疫治療發(fā)展史和現(xiàn)狀兩方面解讀該療法的前世今生。

       一、腫瘤免疫治療發(fā)展史

       最近10年，免疫治療被譽(yù)為人類最有希望攻克癌癥的手段，是研究人員的利器，是癌癥患者的希望，從PD-1到CAR-T，我們每天都在等待著免疫治療的最新進(jìn)展，希望其可以早一步進(jìn)入臨床，減輕癌癥患者的痛苦。然而免疫療法并不是一蹴而就，在經(jīng)歷了136年的漫長(zhǎng)研發(fā)之旅，我們才真正找到了癌癥免疫療法運(yùn)用的途徑。在這個(gè)過程中，無數(shù)的科學(xué)家不懈努力，才造就了我們今日看到的免疫療法。那么誰建立了免疫系統(tǒng)體系，誰第一個(gè)使用了免疫療法？第一個(gè)獲益的癌癥患者是誰？這些問題，我們都將從免疫治療的歷史中找到答案（圖1）。

       二、腫瘤免疫治療現(xiàn)狀

       2.1 腫瘤免疫治療品種眾多

       截至2017年9月，已有26種免疫療法獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并且有17種癌癥都至少有一種獲批免疫療法作為治療選擇（表1）。根據(jù)作用機(jī)制，位于紐約的癌癥研究所將這些腫瘤免疫治療品種分為六類：（i）靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑，其作用于T細(xì)胞表面表達(dá)的抑制或激活分子（例如靶向CTLA-4、PD-1、CD40和GITR的品種）；（ii）作用于其他免疫細(xì)胞或腫瘤免疫微環(huán)境以釋放抗腫瘤免疫力的其他免疫調(diào)節(jié)劑（例如調(diào)節(jié)IFNAR、CSF1R、IDO1、A2AR和KIR的品種）；（iii）誘導(dǎo)抗原特異性抗腫瘤免疫的腫瘤**（例如sipuleucel-T）；（iv）通過工程化免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞）直接攻擊癌細(xì)胞的細(xì)胞療法（例如抗CD19的CAR-T細(xì)胞療法）；（v）依賴于直接殺死腫瘤和激活抗腫瘤免疫力的溶瘤病毒（例如T-VEC）；（vi）靶向CD3的雙特異性抗體，其將T細(xì)胞帶到靶向的腫瘤細(xì)胞中用于直接殺傷（例如blinatumomab）。

       除了獲批品種，目前也有大量的腫瘤免疫治療品種處于臨床和臨床前開發(fā)階段。截至2017年9月，已經(jīng)有940個(gè)品種處于臨床開發(fā)階段，1064個(gè)品種處于臨床前階段（圖2）。此外，還有3042個(gè)活躍的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估這些臨床階段的免疫療法，這些試驗(yàn)計(jì)劃招募577076位病人。這些大量的有潛力的實(shí)驗(yàn)療法、活躍的臨床試驗(yàn)和正在計(jì)劃的病人招募都表明我們正在進(jìn)入一個(gè)能夠改變更多癌癥類型標(biāo)準(zhǔn)療法的新時(shí)代。然而，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的快速擴(kuò)張和變化莫測(cè)會(huì)給即使富有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究者帶來困惑，因?yàn)樗麄冃枰獮椴∪诉x擇合適的治療方案。

       2.2 在研品種集中于某些靶點(diǎn)

       940個(gè)臨床階段的腫瘤免疫治療品種屬于462個(gè)不同的公司或者學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，這些品種針對(duì)271個(gè)不同的靶點(diǎn)，其中一半的品種僅針對(duì)40個(gè)靶點(diǎn)（圖3）。例如，在164個(gè)靶向PD-1或PD-L1的藥物中，有50個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段（包括5個(gè)獲批品種），其中34個(gè)是單克隆抗體，表明這些臨床試驗(yàn)之間具有顯著的重復(fù)性。此外，臨床試驗(yàn)中針對(duì)非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的藥物有114種，其中98種是腫瘤**，且僅有sipuleucel-T（一種自體樹突狀細(xì)胞**）被批準(zhǔn)用于前列腺癌（圖4）。這些品種龐大的數(shù)量對(duì)資源的效率帶來了挑戰(zhàn)，尤其是登記進(jìn)入臨床試驗(yàn)的病人數(shù)量。腫瘤免疫療法的臨床研究如此擁擠，將會(huì)導(dǎo)致沒有病人被用來開展臨床試驗(yàn)。腫瘤免疫療法開發(fā)和病人資源集中于某些靶點(diǎn)，而且一些靶點(diǎn)已經(jīng)有獲批的藥物，這一現(xiàn)狀很可能阻礙未來的創(chuàng)新。因此，倒不如投資這些珍貴的資源會(huì)更有效地加速癌癥治療的進(jìn)展。

       2.3 PD-1/L1組合療法試驗(yàn)過度且多為研究員啟動(dòng)

       盡管已經(jīng)有五款抗PD-1/L1抗體藥物被批準(zhǔn)，然而CRI的腫瘤免疫治療品種數(shù)據(jù)庫顯示，仍有大量的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在進(jìn)行并在大量招募病人。截至2017年9月，全球共有約1600個(gè)抗PD-1/L1品種在開發(fā)中，涉及1502項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中1105個(gè)是組合療法。這些1105種聯(lián)合療法是將抗PD-1/L1藥物與其他腫瘤免疫療法、靶向治療、化學(xué)療法、放化療相結(jié)合。值得注意的是，其中49個(gè)聯(lián)合試驗(yàn)正式測(cè)試尚未獲得批準(zhǔn)的品種，而大多數(shù)聯(lián)合試驗(yàn)則集中在五個(gè)已批準(zhǔn)的藥物上（圖4）。

       在1105種抗PD-1/L1藥物聯(lián)合試驗(yàn)中，60%（1105種有655種）是由非企業(yè)力量發(fā)起，例如獨(dú)立的學(xué)術(shù)中心，政府機(jī)構(gòu)，協(xié)作小組，非盈利組織（圖5）。研究員啟動(dòng)的研究更具有探索性并且多以單中心方式實(shí)施，平均每個(gè)試驗(yàn)入選76例患者，而每個(gè)由企業(yè)發(fā)起的試驗(yàn)則為257例患者。聯(lián)合試驗(yàn)的大量增加歸因于研究者啟動(dòng)的腫瘤免疫治療試驗(yàn)，這些試驗(yàn)是小規(guī)模的單中心試驗(yàn)以至于也許不能招募足夠的病人并產(chǎn)生高質(zhì)量的結(jié)果。

       2.4 CAR-T是細(xì)胞療法的主流，但仍存在許多挑戰(zhàn)

       根據(jù)不同的作用機(jī)制，細(xì)胞療法可以分為7類：CAR-T，TCR-T，靶向非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）或者腫瘤特異抗原（TSA）的自體循環(huán)T細(xì)胞，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TIL），基于新技術(shù)（如誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，CRISPR或者γδT細(xì)胞）的T細(xì)胞療法，來源于自然殺傷細(xì)胞（NK）或者自然殺傷T細(xì)胞（NKT）的細(xì)胞療法以及來源于其他細(xì)胞類型的療法（如巨噬細(xì)胞或者干細(xì)胞）。根據(jù)CRI的腫瘤細(xì)胞療法數(shù)據(jù)庫，截至2018年3月，全球共有753項(xiàng)腫瘤細(xì)胞療法，其中378項(xiàng)處于臨床前階段，160項(xiàng)處于臨床I期，205項(xiàng)處于臨床II期，6項(xiàng)處于臨床III期，4項(xiàng)被批準(zhǔn)（2項(xiàng)在美國(guó)，1項(xiàng)在韓國(guó)，另一項(xiàng)在意大利）。有趣的是，在753項(xiàng)細(xì)胞療法中，有404項(xiàng)是CAR-T療法（圖6）。從地理分布來看，美國(guó)和中國(guó)引領(lǐng)全球細(xì)胞療法開發(fā)的步伐，分別有344項(xiàng)和203項(xiàng)細(xì)胞療法，占據(jù)所有細(xì)胞療法的73%（圖6）。大多數(shù)在中國(guó)開發(fā)的CAR-T療法并非創(chuàng)新療法，而是局部制備的品種，與美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)或者晚期臨床階段開發(fā)的品種具有很多的相似性。

       目前，腫瘤細(xì)胞療法涉及113個(gè)不同的靶點(diǎn)，其中73個(gè)處于臨床試驗(yàn)。CD19是CAR-T療法中的主要靶點(diǎn)，而非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）/腫瘤特異抗原（TSA）是其他類型療法的主要靶點(diǎn)（圖7）。盡管靶向CD19或者BCMA（Bcell maturation agent）的CAR-T療法具有意想不到的臨床效果，但是仍存在許多挑戰(zhàn)，例如CAR-T在某些血癌患者中持續(xù)性較短；實(shí)體瘤中免疫抑制微環(huán)境的原因致使CAR-T在實(shí)體瘤中穿透性較差，腫瘤殺傷效應(yīng)有限；CAR-T療法具有嚴(yán)重的副作用（細(xì)胞因子釋放綜合癥、神經(jīng)**和脫靶效應(yīng)）；難于規(guī)?；苽?。

       腫瘤免疫治療目前的臨床圖譜展現(xiàn)了學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和工業(yè)界極大的熱情，該領(lǐng)域非常有潛力，而且有希望產(chǎn)生許多突破以改變多種癌癥類型的標(biāo)準(zhǔn)療法。然而，這個(gè)領(lǐng)域也充滿了挑戰(zhàn)：許多腫瘤免疫治療品種集中于某些靶點(diǎn)（例如PD-1）；抗PD-1/L1聯(lián)合試驗(yàn)之間是分裂的、不協(xié)調(diào)的；傳統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不再適合臨床腫瘤免疫治療開發(fā)的快速變化；研究者啟動(dòng)的小規(guī)模的單中心試驗(yàn)也許不能招募足夠的病人，進(jìn)而影響高質(zhì)量結(jié)果的產(chǎn)生；CAR-T療法存在許多局限性。如果將腫瘤免疫治療真正應(yīng)用于患者，多區(qū)域合作、嚴(yán)格遵循科學(xué)以及采取新穎的試驗(yàn)設(shè)計(jì)將會(huì)是的方式