Nature再次關(guān)注：CRISPR能否修復(fù)人類胚胎中的基因突變？

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作者：Flora 來(lái)源：生物探索

2018-08-13

2017年，來(lái)自于俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Shoukhrat Mitalipov團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)文，首次利用CRISPR-Cas9技術(shù)成功修復(fù)人類胚胎中的一種致病突變。這一由來(lái)自中國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)的科學(xué)家們合力完成的研究有望證明人類能夠安全、有效地糾正遺傳性疾病的缺陷基因。

這一進(jìn)展引起了極大的關(guān)注，同時(shí)也帶來(lái)了很多質(zhì)疑。批評(píng)者認(rèn)為，研究團(tuán)隊(duì)的證據(jù)并不具備說(shuō)服力，而且從生物學(xué)角度看，這一突破似乎并不可信，同時(shí)也加劇了圍繞人類胚胎使用基因編輯技術(shù)預(yù)防疾病的爭(zhēng)議聲。

時(shí)隔一年，Shoukhrat Mitalipov團(tuán)隊(duì)在Nature期刊做出回復(fù)，利用新的數(shù)據(jù)應(yīng)對(duì)去年的質(zhì)疑之聲。

對(duì)此，Nature 發(fā)表了題為“Did CRISPR really fix a genetic mutation in these human embryos?”的評(píng)論，文章表示，無(wú)論接下來(lái)會(huì)發(fā)生什么，關(guān)于人類胚胎中是否有可能修復(fù)突變的疑問(wèn)很可能會(huì)一直持續(xù)下去，直到其他研究人員能夠重復(fù)這一試驗(yàn)。但是不少國(guó)家并未同意胚胎編輯，所以這并非易事。

編輯胚胎、修復(fù)突變

Shoukhrat Mitalipov并不是第一個(gè)試圖糾正人類胚胎中致病突變的團(tuán)隊(duì)。早在2015年，中國(guó)的黃軍就教授就已經(jīng)打開(kāi)先河——利用CRISPR技術(shù)在這些胚胎中編輯引發(fā)β-地中海貧血相關(guān)的基因HBB。

在他們的研究中，Shoukhrat Mitalipov團(tuán)隊(duì)選用了攜帶一個(gè)基因拷貝突變（MYBPC3，會(huì)導(dǎo)致肥厚型心肌病）男性的精細(xì)胞，將其與捐贈(zèng)的健康卵細(xì)胞結(jié)合，形成胚胎。考慮到人類攜帶每個(gè)基因的兩個(gè)拷貝（隨機(jī)選擇），研究人員最終獲得的58個(gè)胚胎中，約有一半攜帶突變的拷貝。對(duì)此，研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)尋找和修復(fù)攜帶的突變。

基因檢測(cè)結(jié)果顯示，在58個(gè)胚胎中，有42個(gè)胚胎擁有兩個(gè)正常的目標(biāo)基因拷貝，即沒(méi)有攜帶MYBPC3基因突變。如果沒(méi)有基因編輯，這一比例將遠(yuǎn)超預(yù)期。其中，只有一個(gè)經(jīng)過(guò)修改的胚胎包含一些經(jīng)過(guò)編輯和未經(jīng)編輯的細(xì)胞——這一現(xiàn)象被稱為嵌合現(xiàn)象，一直困擾著人類胚胎編輯研究。

在他們的試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)提供了MYBPC3一個(gè)正常的合成副本，作為CRISPR修復(fù)突變的模板。令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些來(lái)自于精子的突變，可以通過(guò)卵細(xì)胞中正常版本的MYBPC3實(shí)現(xiàn)錯(cuò)誤糾正。這種以卵細(xì)胞基因組作為模板的過(guò)程并沒(méi)有被很好地理解，并且被認(rèn)為在基因編輯試驗(yàn)中很少發(fā)生。

爭(zhēng)議、挑戰(zhàn)

然而，許多批評(píng)人士質(zhì)疑這種說(shuō)法的合理性，并對(duì)團(tuán)隊(duì)的結(jié)果提出了不同的解釋。

英國(guó)巴斯大學(xué)的胚胎學(xué)家Tony Perry認(rèn)為，早期胚胎的結(jié)構(gòu)不太可能讓卵子的基因組作為修復(fù)精子突變的模板。在受精后發(fā)育的最初階段，卵子和精子的遺傳物質(zhì)駐留在胚胎中不同的區(qū)域。他認(rèn)為，這一階段，基因組在細(xì)胞中是分開(kāi)的。他課題組曾在小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，CRISPR在胚胎中可以極其迅速地發(fā)揮作用，因此不太可能以母親的基因組作為模板進(jìn)行早期糾正。

紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心的發(fā)育生物學(xué)家Maria Jasin和哥倫比亞大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Dieter Egli對(duì)此也表示了相同的質(zhì)疑，他們于8月3日在Nature期刊發(fā)表了評(píng)述文章。

另外，還有一些批評(píng)者認(rèn)為，CRISPR刪除了精子基因組中的MYBPC3及其周圍的一些基因信息，并不是真正修復(fù)了基因。如果缺失的DNA序列足夠大，Mitalipov團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用于胚胎的基因測(cè)試只能檢測(cè)到來(lái)源于母親的MYBPC3。這容易造成“假陽(yáng)性結(jié)果”，即來(lái)源父親的突變副本已經(jīng)被糾正了，而事實(shí)上它們只是缺失。

澳大利亞阿德萊德大學(xué)的發(fā)育遺傳學(xué)家Paul Thomas帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表了另一份評(píng)論，他們同樣認(rèn)為，當(dāng)CRISPR編輯小鼠胚胎時(shí)，這種缺失偶爾會(huì)發(fā)生。Paul Thomas說(shuō)，Mitalipov團(tuán)隊(duì)還沒(méi)有完全解決大規(guī)模刪除的問(wèn)題。他認(rèn)為，還需要看其他研究團(tuán)隊(duì)對(duì)胚胎編輯的結(jié)果。

參考資料：

Did CRISPR really fix a genetic mutation in these human embryos?

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