FDA專(zhuān)家組推薦改良四環(huán)素上市

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2018-08-09

今天Paratek宣布其改良四環(huán)素omadacycline獲得FDA專(zhuān)家組支持上市用于急性細(xì)菌皮膚感染（17票支持、1票反對(duì)）和社區(qū)獲得性肺炎（14票支持、四票反對(duì)）。Omadacycline有靜脈滴注和口服兩個(gè)劑型，前者用于住院治療、后者用于出院后繼續(xù)治療。該產(chǎn)品已經(jīng)在三個(gè)三期臨床達(dá)到與莫西沙星比非劣效的試驗(yàn)終點(diǎn)，PDUFA日期是今年十月。如果FDA批準(zhǔn)該藥上市Paratek準(zhǔn)備明年開(kāi)始銷(xiāo)售，專(zhuān)家預(yù)計(jì)峰值銷(xiāo)售為5億美元。

藥源解析

耐藥菌感染是個(gè)已經(jīng)發(fā)生的健康威脅，而且這個(gè)威脅會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重。據(jù)CDC估計(jì)每年美國(guó)發(fā)生200萬(wàn)例耐藥菌感染，死亡23，000人。更嚴(yán)重的超級(jí)耐藥菌出現(xiàn)也只是早晚的事情，前幾天業(yè)界大佬還警告現(xiàn)在社會(huì)對(duì)超級(jí)耐藥菌的威脅有點(diǎn)漫不經(jīng)心。2016年美國(guó)發(fā)現(xiàn)首例mcr-1多粘菌素耐藥感染、2017年發(fā)生過(guò)一起對(duì)所有13類(lèi)抗生素都耐藥死亡案例，而現(xiàn)在的抗生素研發(fā)投入力度確實(shí)有輕敵嫌疑。大公司紛紛退出這個(gè)領(lǐng)域，最近一個(gè)是諾華、上個(gè)月宣布退出抗生素研發(fā)。

現(xiàn)在只有一些小公司還奮戰(zhàn)在抗生素領(lǐng)域，但多數(shù)在中晚期臨床研究的抗生素都是對(duì)已有藥物的微小改進(jìn)。Omadacycline化學(xué)結(jié)構(gòu)與10年前上市的tigecycline只差一個(gè)羰基，所有四環(huán)素的關(guān)鍵藥效團(tuán)都沒(méi)有變化。去年奧地利生物技術(shù)公司Nabriva的lefamulin在一個(gè)CABP三期臨床試驗(yàn)中與莫西沙星比顯示非劣效，結(jié)構(gòu)與葛蘭素老藥Retapamulin也只是側(cè)鏈有點(diǎn)區(qū)別。但即使這樣微小變化也不能保證就能和標(biāo)準(zhǔn)療法比達(dá)到非劣效、更不用說(shuō)擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法了。如Tetraphase的主打產(chǎn)品eravacycline先后在兩個(gè)復(fù)雜尿路感染的非劣效三期臨床失敗，現(xiàn)在市值與巔峰時(shí)比已經(jīng)損失90%以上。Cempra的大環(huán)內(nèi)酯抗生素solithromycin雖然療效達(dá)到非劣效，但安全性受到一些質(zhì)疑、FDA要求再做一個(gè)9000人的安全性試驗(yàn)。Cempra去年幾乎以手上現(xiàn)金儲(chǔ)備價(jià)格賣(mài)給Merlinta、投資者損失慘重?？股匾话愫铣蓮?fù)雜、構(gòu)效關(guān)系研究難度較大，找到Omadacycline這樣顯示非劣效的新類(lèi)似物已經(jīng)不容易，但是這種創(chuàng)新不大可能有效應(yīng)對(duì)超級(jí)耐藥菌的入侵。

即使找到能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法新型抗生素，現(xiàn)在超級(jí)耐藥菌市場(chǎng)依然十分有限，廠(chǎng)家和投資者回報(bào)和所冒的技術(shù)和資本風(fēng)險(xiǎn)不成比例。有識(shí)之士紛紛提出激勵(lì)新型抗生素研發(fā)的鼓勵(lì)政策，如2012年的GAIN法案給與新型抗生素5年附加獨(dú)占期，今年FDA提出新型抗生素的新穎支付模式、即每個(gè)醫(yī)院無(wú)論用藥多少都按固定license價(jià)收費(fèi)。2015年賓州大學(xué)教授Ezekiel Emanuel提議政府出資20億美元獎(jiǎng)勵(lì)新型抗生素上市，以補(bǔ)償市場(chǎng)不成熟的損失。但這些鼓勵(lì)政策仍然難以有效吸引投資者，雖然也有一些企業(yè)在尋找完全不同的抗生素，如去年羅氏與Warp Drive Bio合作、利用其基因組挖掘技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)新型抗生素?；瘜W(xué)家Martin Burke則提議一個(gè)化學(xué)登月計(jì)劃，準(zhǔn)備用20年時(shí)間、花10億美元合成1400個(gè)特殊中間體，然后用自動(dòng)合成儀合成75%的所有天然產(chǎn)物。這個(gè)馬歇爾計(jì)劃如果得到支持對(duì)新型抗生素發(fā)現(xiàn)是個(gè)推動(dòng)，但目前是雷聲大雨點(diǎn)小。Omadacycline只是微量創(chuàng)新，之于超級(jí)耐藥菌如同創(chuàng)可貼之于槍傷、實(shí)在勉為其難。

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