CAR-T 療法二十年和 Bruce Levine 的光輝歲月

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來源：醫(yī)藥魔方

2018-08-09

2010年的一天，賓夕法尼亞大學的兩位免疫學專家Bruce Levine和Carl June在焦急地等待著確認幾位病人的治療結(jié)果。他們正在進行一種新型的抗腫瘤療法的臨床試驗，三位已經(jīng)無藥可醫(yī)的白血病患者參與了這項臨床試驗。

2010年的一天，賓夕法尼亞大學的兩位免疫學專家Bruce Levine和Carl June在焦急地等待著確認幾位病人的治療結(jié)果。

他們正在進行一種新型的抗腫瘤療法的臨床試驗，三位已經(jīng)無藥可醫(yī)的白血病患者參與了這項臨床試驗。

當拿到治療結(jié)果的時候，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過單次治療之后兩名患者體內(nèi)的腫瘤細胞被完全清除，第三位患者也產(chǎn)生了部分應答。這樣的治療效果讓他們感到無比興奮。

這種新療法正是CAR-T細胞療法：通過提取病人體內(nèi)的T細胞，在體外進行編輯使其具有殺傷腫瘤細胞的能力，之后再回輸至病人體內(nèi)。

由左至右: Bruce Levine, 病人Bill Ludwig及他的妻子，Carl June。Bill是三位最早接受Levine治療的病人中的一位。

此刻的Levine內(nèi)心無法平靜。過去十幾年間，他和June一直承受著很多科學家的質(zhì)疑，很多人并不相信CAR-T療法的潛力，在上世紀九十年代以及本世紀初，CAR-T療法一直是很冷門的領域。

盡管取得了臨床試驗的初步成功，但當時Levine以及June依然沒有足夠的經(jīng)費進行后續(xù)的臨床研究，因此他們做了一個大膽的決定，將已有的數(shù)據(jù)發(fā)表。

在2011年Bruce Levine團隊把文章發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》之后 [doi: 10.1056/NEJMoa1103849.]，CAR-T領域也迎來了爆發(fā)。

2017年8月，F(xiàn)DA批準第一款CAR-T產(chǎn)品Kymriah上市，用于25歲以下B細胞前體急性淋巴性白血病患者的治療。很快，在2017年10月FDA批準了另一款CAR-T產(chǎn)品Yescarta上市，用于成人彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療。

CAR-T的下一個突破口在哪？

隨著產(chǎn)品的獲批上市，CAR-T療法的先驅(qū)們也迎來了職業(yè)生涯的光輝時刻。而對于Levine來講，他與CAR-T療法的淵源，起源于多年前Levine在HIV領域的研究。

1992年，Levine還在讀免疫學專業(yè)博士，他當時了解到Carl June在進行T細胞領域的研究，Carl June當時在合成生物學領域已經(jīng)有了很大的影響力。Levine決定前往June位于海軍醫(yī)學研究所的實驗室進行學術研究。

他當時的研究課題是培養(yǎng)健康的人免疫細胞，然后輸入艾滋病病人的體內(nèi)，試圖重建病人的免疫系統(tǒng)。Levine最后也發(fā)現(xiàn)這種方式確實能夠一定程度上提高病人免疫系統(tǒng)的功能。

但由于當時艾滋病治療正在經(jīng)歷重大的變革，這種治療方式與高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法相比，確實沒有多少競爭力。

然而June以及Levine當時卻想出了另外一種研究思路：這種療法是否能夠用來治療癌癥，增強癌癥病人的抗腫瘤免疫功能呢？其實關于這個問題，當時已經(jīng)有了很多的研究。

雖然理論上來講人體的免疫系統(tǒng)具有識別并且殺滅腫瘤細胞的能力，但腫瘤同樣也會存在多種機制來抵御免疫系統(tǒng)的識別和殺傷作用。為了解決這些問題，Levine和June與一家公司Genesys合作，對T細胞進行改造，使其表達能夠識別腫瘤抗原的嵌合抗原受體 (CAR)，從而改變免疫細胞的特異性，使其能夠殺滅表達相關抗原的腫瘤細胞。

對于CAR-T療法而言，CD19確實是一個極其優(yōu)秀的抗原，其實從某種程度上講，也是CD19成就了CAR-T療法的早期成功。但在實體瘤領域想要獲得這樣的成功卻并不容易，因為很難找到一個像CD19這樣理想的抗原。

除了抗原的問題，CAR-T細胞如何高效的浸潤腫瘤也是實體瘤領域面臨的重要問題。再者，腫瘤的微環(huán)境也可能會對CAR-T細胞的功能產(chǎn)生抑制作用。

Levine認為CAR-T領域的下一個突破將在多發(fā)性骨髓瘤領域產(chǎn)生，而攻克實體瘤領域的難題，需要全球科研工作者的共同努力。

與此同時，在血液癌癥領域也仍然存在很多亟需解決的問題。比如雖然經(jīng)過CD19 CAR-T療法治療之后一部分病人出現(xiàn)病情緩解，但很多病人仍然有可能出現(xiàn)疾病復發(fā)，因此Levine的團隊也在尋找CD19之外的其他靶點以用于復發(fā)患者的治療。

除了技術相關問題，由于CAR-T療法是一種高度個體化的療法，CAR-T產(chǎn)品的成本控制也是影響該領域發(fā)展的一個很重要的因素。

Levine認為通過優(yōu)化CAR-T產(chǎn)品的制備過程能夠降低制造成本，從而有可能降低CAR-T產(chǎn)品的價格，以使更多患者獲益，因此Levine也在與多個研究中心合作，以優(yōu)化CAR-T產(chǎn)品的制備過程。

生物醫(yī)藥領域的新技術很多，但想要把這些新的技術轉(zhuǎn)化為能夠讓病人獲益的新療法卻要面臨重重困難。Levine一直很清楚他的科研之路并不會一路坦途，但他依然沒有停下探索的腳步。

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