Nature重磅：比CAR/TCR-T還牛！TAC-T細(xì)胞治療實體瘤，彰顯強(qiáng)效抗腫瘤活性和安全性

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來源：醫(yī)麥客

2018-08-07

Triumvira Immunologics是一家專注于設(shè)計安全和更有效的T細(xì)胞療法的私營生物制藥公司。近日，該公司宣布發(fā)表在國際著名期刊《Nature Communications》上發(fā)表了一篇經(jīng)過同行評審的文章。

名為“The chimeric TAC receptor co-opts the T cell receptor yielding robust anti-tumor activity without toxicity(嵌合TAC受體指派T細(xì)胞受體產(chǎn)生強(qiáng)效的抗腫瘤活性且無**)”：

描述了該公司特有的TAC(T細(xì)胞抗原偶聯(lián)劑)技術(shù)的作用機(jī)制，對T細(xì)胞進(jìn)行工程化設(shè)計使其能夠特異性攻擊血液腫瘤以及實體瘤。

TAC-T、TCR-T和CAR-T的差異

優(yōu)于二代CAR

針對實體瘤安全有效

臨床前研究結(jié)果清晰的表明：這種針對多種抗原的TAC技術(shù)改造的人T細(xì)胞能夠在體外產(chǎn)生強(qiáng)效抗原特異性的細(xì)胞因子以及細(xì)胞**，并且在各種異種移植物模型(包括實體瘤和血液腫瘤)中的強(qiáng)抗腫瘤活性。

此外，該研究還觀察到了HER2-TAC T細(xì)胞在實體瘤中表現(xiàn)出的強(qiáng)烈浸潤以及局部增殖和活化。

在卵巢癌和急性粒性白血病小鼠模型中，TAC-T細(xì)胞療法顯示出強(qiáng)抗腫瘤活性(圖片來源 nature)

Triumvira的聯(lián)合創(chuàng)始人兼代理首席科學(xué)官Jonathan Bramson博士表示：“實體瘤模型中的比較研究證明了TAC和CAR受體的獨特生物學(xué)差異，與已知的CAR-T細(xì)胞治療**不同，本研究表明TAC-T細(xì)胞優(yōu)于第二代CAR-T細(xì)胞，顯示出了更強(qiáng)的腫瘤穿透能力和抗腫瘤效力，以及更低的**作用。”

在卵巢癌小鼠模型中，HER2-TAC-T細(xì)胞表現(xiàn)出比第一代和第二代HER2-CAR-T細(xì)胞更強(qiáng)的安全性和有效性(圖片來源 nature)

這些結(jié)果是相當(dāng)令人興奮的，表明TAC-T細(xì)胞相對于CAR -T細(xì)胞可能具有更高的治療指數(shù)。

TAC-T細(xì)胞顯示出比CAR-T細(xì)胞更強(qiáng)的腫瘤穿透性，未顯示在肺、心臟或任何其他組織內(nèi)的活化或擴(kuò)增的證據(jù)(圖片來源 nature)

對此，Triumvira 公司的總裁兼CEO Paul Lammers博士評論道：“這篇經(jīng)過同行評審的文章為我們的TAC技術(shù)平臺提供了科學(xué)驗證，更具潛力、更容易被廣大癌癥患者所接受的T細(xì)胞療法提供了未來的希望。基于這項研究和其他臨床前數(shù)據(jù)，我們有信心繼續(xù)將該計劃推進(jìn)臨床開發(fā)。”

Triumvira的TAC技術(shù)平臺

Triumvira Immunologics由加拿大麥克馬斯特大學(xué)的Jonathan Bramson博士和Bloom Burton＆Co于2015年共同創(chuàng)立，旨在開發(fā)出更安全，比目前的細(xì)胞療法癌癥治療(包括CAR-T和TCR-T)更有效的新型T細(xì)胞療法。

基于TAC技術(shù)平臺開發(fā)的多項T細(xì)胞治療候選產(chǎn)品

公司專有的TAC(T細(xì)胞抗原偶聯(lián)劑)技術(shù)可以培養(yǎng)出完整的天然T細(xì)胞受體，并且不依賴于主要組織相容性復(fù)合物(MHC)，可以為更廣泛的實體瘤和惡性血液腫瘤患者開發(fā)更好的治療方法(TAC –T細(xì)胞治療的過程與常規(guī)CAR-T類似)。

TAC的設(shè)計包含三部分：第一部分為胞外的抗原結(jié)合域(抗體片段或者DARPin等)、第二部分為胞外的anti-CD3 scFv、第三部分為跨膜的CD4 domain連接蛋白激酶LCK。

總體設(shè)計更類似于TCR，受體改造的結(jié)果是對T細(xì)胞的激活保持在正常的范圍。

從上圖中，我們可以看出TAC是包含多個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的雜合分子，其將腫瘤靶向能力與T細(xì)胞自身的激活機(jī)制相結(jié)合。一旦整合到患者自身的T細(xì)胞中，其中一個結(jié)構(gòu)域便通過結(jié)合腫瘤特異性靶標(biāo)促進(jìn)TAC-T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，第二個結(jié)構(gòu)域?qū)AC分子連接到內(nèi)源性天然T細(xì)胞受體(TCR)，TAC分子通過CD4共受體結(jié)構(gòu)域被固定在細(xì)胞膜上，這為TAC增加了共受體功能。

TAC通過腫瘤靶標(biāo)和TCR結(jié)合能力以及共受體整合的組合，導(dǎo)致TCR信號傳導(dǎo)途徑的天然活化，從而導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷。

因為TAC本身不具有任何信號傳導(dǎo)能力，所以T細(xì)胞活化僅由內(nèi)源性天然TCR介導(dǎo)。因此，TAC利用完整的T細(xì)胞抗癌潛力，同時保留細(xì)胞的自然控制和安全機(jī)制。目前，基于該技術(shù)平臺的自體細(xì)胞療法正在開發(fā)中，但其同時也具有同種異體(off the shelf)應(yīng)用的潛力。

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