衛(wèi)材和渤健公布BAN2401治療早期阿爾茨海默病的II期臨床研究結(jié)果

       7月25日，在美國伊利諾伊州芝加哥舉行的2018年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上，作為會議DT-01“治療的最新進展”的一部分（演講編號：DT-01-07），衛(wèi)材株式會社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長為內(nèi)藤晴夫，以下簡稱“衛(wèi)材”）和渤?。˙iogen）（納斯達克代碼: BIIB）（總部位于美國馬薩諸塞州劍橋，首席執(zhí)行官：Michel Vounatsos）宣布了 BAN2401（抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）在856例早期阿爾茨海默病患者中的II期研究（201研究）的詳細結(jié)果。此摘要在 AAIC 上被接受為最新突破性口頭報告。

       201研究（ClinicalTrials.gov 登記號 NCT01767311）是一項在856例由阿爾茨海默?。ˋD）導致的輕度認知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統(tǒng)稱為早期阿爾茨海默病）并確認存在腦淀粉樣病理改變的患者中進行的安慰劑對照、雙盲、平行、隨機II期臨床研究?；颊弑浑S機分配到五個劑量治療組，分別是：每兩周2.5 mg/kg、每月5 mg/kg、每兩周5 mg/kg、每月10 mg/kg和每兩周10 mg/kg，或者被分配到安慰劑組。本研究采用貝葉斯自適應隨機化設(shè)計，根據(jù)中期分析的結(jié)果，將新招募的患者自動分配到顯示療效更好的治療組。

       7月25日，在美國伊利諾伊州芝加哥舉行的2018年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上，衛(wèi)材株式會社和渤健宣布了BAN2401（抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）在856例早期阿爾茨海默病患者中的II期研究（201研究）的詳細結(jié)果。

       本研究評估了衡量潛在疾病病理生理學的生物標志物從基線到18個月的變化，包括用淀粉樣蛋白 PET（正電子層析成像）測量的淀粉樣蛋白在腦內(nèi)積聚的變化。從基線到治療18個月，也對研究終點阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMs）、阿爾茨海默病評定量表-認知量表（ADAS-COG）和臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB）進行了評估。

       通過貝葉斯中期分析，劑量每月10 mg/kg和每兩周10 mg/kg被確定為的是在試驗早期具有較高療效的治療劑量，因此，分配給這些治療組的患者比例更大（安慰劑：247例患者，每兩周2.5 mg/kg：52例患者，每月5 mg/kg：51例患者，每兩周5 mg/kg：92例患者，每月10 mg/kg：253例患者，每兩周10 mg/kg：161例患者）。按照2014年7月的法規(guī)要求（美國以外），分配到每兩周10 mg/kg組的 APOE4 攜帶者受到限制，導致該組中 APOE4 攜帶者更少，更多的患者被分配到每月10 mg/kg治療組。

       經(jīng)淀粉樣蛋白 PET 測定，BAN2401 顯示出淀粉樣斑塊的劑量依賴性減少，且所有劑量治療組均存在顯著統(tǒng)計學差異的減少。BAN2401 劑量（每兩周10 mg/kg）時，使用標準化 PET，按 Centiloid 量表測量，分析腦中淀粉樣蛋白的積聚，顯示出測定的平均值在基線為74.5，18個月為5.5。使用混合模型重復測量（MMRM），淀粉樣蛋白負荷平均減少70個單位，差異有統(tǒng)計學意義（p<0.0001）。在淀粉樣蛋白 PET 圖像視覺讀取中，BAN2401 顯示出淀粉樣蛋白陽性至陰性的劑量依賴性轉(zhuǎn)換，在劑量時，81%的患者在18個月內(nèi)從淀粉樣蛋白陽性轉(zhuǎn)為陰性（p<0.0001）。

       在18個月最終療效時間點上預定義的臨床終點的常規(guī)統(tǒng)計方法證實了 ADCOMS 從基線的認知功能衰退存在劑量依賴性減緩。與安慰劑相比，每兩周10 mg/kg 的劑量組顯示出18個月時臨床衰退存在在統(tǒng)計學上顯著減緩30% (p=0.034)。早在6個月（p<0.05）以及12月時（p<0.05），觀察到 ADCOMS 衰退存在統(tǒng)計學上顯著減慢。對于 BAN2401，也觀察到了從基線 ADAS-Cog 的認知下降的劑量依賴性減緩；與安慰劑相比，使用治療劑量的 BAN2401，顯示出18個月時臨床衰退的顯著減緩（減緩下降47%，p=0.017）。此外，觀察到從基線 CDR-SB 認知衰退的劑量依賴性減緩，在研究期間超過預先規(guī)定的25%的差異。18個月時，與安慰劑相比，治療劑量的 BAN2401 的 CDR-SB 臨床下降減緩26%。安慰劑組的臨床衰退率與美國阿爾茨海默病神經(jīng)影像學計劃（ADNI）的研究結(jié)果一致。

       在12個月的 ADCOMS 的貝葉斯分析中，劑量的 BAN2401 比安慰劑臨床衰退更慢的概率為98%。雖然與安慰劑相比，臨床上顯著的差異（臨床衰退減緩25%或更多），12個月時早期成功的標準被預先設(shè)定為80%或更高的估計概率，根據(jù)貝葉斯分析，該標準的實際概率為64%。

       觀察到 BA2401 治療患者腦脊液（CSF）中Aβ水平的劑量依賴性增加（18個月劑量：p<0.0001）。接受10 mg/kg BAN2401（每月或每兩周）的患者綜合分析證實與安慰劑相比，總tau隨時間從頭到尾顯著降低（p<0.05）。

       經(jīng)過18個月的服藥研究，BAN2401 顯示出可接受的耐受性。安慰劑組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.5%，每月10 mg/kg治療組為53.4%，每兩周10 mg/kg治療組為47.2%。最常見的治療出現(xiàn)的不良事件是淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學異常（ARIA）和輸注相關(guān)反應。在治療劑量下，ARIA-E（水腫）發(fā)生率為9.9%；其他治療組不超過10%。在劑量，APOE4 攜帶者中 ARIA-E 發(fā)生率為14.6%。按照方案，所有在 MRI 上出現(xiàn) ARIA-E 的患者均應停止本研究。安慰劑組嚴重不良事件發(fā)生率為17.6%，每月10 mg/kg治療組為12.3%，每兩周10 mg/kg治療組為15.5%。

       本新聞稿討論了藥物在研發(fā)中的研究性用途，并非旨在傳遞關(guān)于有效性或安全性的結(jié)論。在此無法保證該藥物研究能夠成功完成臨床開發(fā)或獲得監(jiān)管當局的批準。

       1、BAN2401

       BAN2401 是一種用于治療阿爾茨海默病的人源化單克隆抗體，其為衛(wèi)材與 BioArctic 之間戰(zhàn)略研究聯(lián)盟的研究成果。BAN2401 通過選擇性結(jié)合來中和并消除參與阿爾茨海默病神經(jīng)退行性變化過程的可溶性**Aβ聚集體。因此，BAN2401 可能會對疾病病理產(chǎn)生作用并減緩疾病進展。根據(jù)2007年12月與 BioArctic 達成的協(xié)議，衛(wèi)材獲得了在全球研究、開發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療阿爾茨海默病的 BAN2401 的權(quán)利。2014年3月，衛(wèi)材與渤?。˙iogen）就 BAN2401 簽訂了一份聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，雙方于2017年10月對該協(xié)議進行了修訂。

       2、201研究

       201研究是一項在856例由于阿爾茨海默病（AD）導致的輕度認知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統(tǒng)稱為“早期阿爾茨海默病”）并確認存在腦淀粉樣病理改變的患者中進行的安慰劑對照、雙盲、平行、隨機II期臨床研究。本研究采用貝葉斯自適應隨機化設(shè)計，根據(jù)中期分析的結(jié)果，將新招募的患者自動分配到顯示療效更好的治療組。研究設(shè)計包括五個劑量治療組和安慰劑組，并通過16項評估早期成功可能性的中期分析、1項基于12個月時 ADCOMS 的分析以及1項18個月時的全面最終分析，考慮將 BAN2401 的療效以及劑量效應作為探索性終點。接受 BAN2401 治療的患者被隨機分配至5個劑量方案組，每兩周2.5 mg/kg（52例患者）、每月5 mg/kg（51例患者）、每兩周5 mg/kg（92例患者）、每月10 mg/kg（253例患者）以及每兩周10 mg/kg（161例患者）。生物標志物終點包括通過淀粉樣蛋白 PET（正電子發(fā)射斷層掃描）測量發(fā)現(xiàn)腦中以及腦脊液（CSF）中的Aβ積聚變化，而 ADCOMS（阿爾茨海默病綜合評分）、臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB）和阿爾茨海默病評估量表 - 認知分量表（ADAS-Cog）則作為療效終點（臨床）進行評估。

       3、ADCOMS

       ADCOMS（AD綜合評分）由衛(wèi)材開發(fā)，結(jié)合了 ADAS-Cog（阿爾茨海默病評估量表 - 認知分量表）、CDR-SB（臨床癡呆綜合匯總評定量表）和 MMSE（簡易智力狀態(tài)檢查量表）中的項目，能夠靈敏地檢測出早期阿爾茨海默病癥狀的臨床功能變化和記憶變化。本研究201利用 ADCOMS 作為評估臨床癥狀的主要終點。

       4、淀粉樣蛋白 PET 成像

       淀粉樣蛋白 PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像是一種診斷方法，能夠顯示腦中存在的淀粉樣斑塊，并通過給予微量可特異性結(jié)合淀粉樣斑塊并用正電子進行標記的 PET 示蹤劑定量評估腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊的分布和聚集情況。淀粉樣蛋白 PET 成像能夠評估病理改變并輔助診斷阿爾茨海默?。ò∕CI）患者，并根據(jù)淀粉樣蛋白假設(shè)估計疾病修飾治療藥物劑的臨床療效。SUVr（標準攝取值比）用于計算腦內(nèi)感興趣區(qū)域與腦區(qū)域（參考區(qū)域）的 PET 示蹤劑累積強度的比率，后者可顯示 PET 示蹤劑低而穩(wěn)定的累積情況。這些 SUVr 值可用于定量比較和評估淀粉樣蛋白的積聚。當整合和評估由不同示蹤劑測量的Aβ累積變化的生物標志物時，則需要補償 PET 示蹤劑之間測量值的差異。這促使 GAIIN Centiloid 項目開發(fā)出了百分制量表（稱為“Centiloid”），“高確定性”淀粉樣蛋白陰性受試者的平均值為零，而“典型”阿爾茨海默?。ˋD）患者的平均值為100（Klunk et al., 2015）。在本研究中，該 Centiloid 量表用于標準化 SUVr 測量值以評估淀粉樣蛋白負荷的減少。

       5、衛(wèi)材和渤健（Biogen）關(guān)于阿爾茨海默病的聯(lián)合開發(fā)協(xié)議

       衛(wèi)材和渤?。˙iogen）在阿爾茨海默病治療的聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化方面進行了大量合作。衛(wèi)材是聯(lián)合開發(fā) Elenbecestat（一種BACE抑制劑）和 BAN2401（一種抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）的主導者，而渤?。˙iogen）是聯(lián)合開發(fā) Aducanumab（渤?。˙iogen）用于阿爾茨海默病患者的試驗用抗淀粉樣蛋白β（Aβ）抗體）的主導者，兩家公司計劃尋求這三種化合物在全球范圍內(nèi)的上市許可。如果獲得批準，雙方公司還將在主要市場（如美國、歐盟和日本）共同推廣產(chǎn)品。對于 BAN2401 和 Elenbecestat，兩家公司將平均分攤總體成本，包括研發(fā)費用。衛(wèi)材將在獲得上市許可后接受 Elenbecestat 和 BAN2401 的所有銷售預訂并進行發(fā)布，并且兩家公司將均享利潤。

       6、關(guān)于衛(wèi)材株式會社

       衛(wèi)材株式會社是總部位于日本的全球領(lǐng)先的醫(yī)藥研發(fā)公司。我們公司的使命是“我們將患者及家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻。”，我們稱之為“關(guān)心人類健康（hhc）”理念。全球約有10000名員工分別工作在研發(fā)中心、生產(chǎn)基地及銷售子公司。我們致力于通過提供創(chuàng)新產(chǎn)品以解決未被滿足的醫(yī)療需求來實現(xiàn)我們的 hhc 理念，特別關(guān)注神經(jīng)科學和腫瘤學兩大戰(zhàn)略領(lǐng)域。

       通過研發(fā)和銷售安理申（用于治療阿爾茨海默病及路易體癡呆的藥物）的經(jīng)驗，，衛(wèi)材已建立了涵蓋每個社區(qū)的患者，并協(xié)調(diào)各個利益相關(guān)者（包括：政府、醫(yī)療專業(yè)人士及照護者）的社會環(huán)境，且在全球舉辦了超一萬次有關(guān)癡呆認知的活動。作為在癡呆治療領(lǐng)域的先驅(qū)，衛(wèi)材不僅研發(fā)下一代治療藥物，同時也研發(fā)診斷方法并提供解決方案。

       關(guān)于衛(wèi)材株式會社的更多信息，請訪問www.eisai.com。

       7、關(guān)于渤健（Biogen）

       在渤?。˙iogen），我們的使命清晰明確：我們是神經(jīng)科學領(lǐng)域的先鋒。渤?。˙iogen）為全球罹患嚴重神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的人群探尋、研發(fā)和提供創(chuàng)新療法。渤健（Biogen）是 Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray 與諾貝爾獎獲得者 Walter Gilbert 和 Phillip Sharp 攜手在1978年成立的全球首批生物技術(shù)公司之一，今天渤?。˙iogen）擁有治療多發(fā)性硬化癥的領(lǐng)先藥物組合; 推出第一個也是唯一一個批準用于脊髓性肌萎縮的治療藥物；并專注于推進阿爾茨海默癥和癡呆、神經(jīng)免疫學、運動障礙、神經(jīng)肌肉疾病、疼痛、眼科、神經(jīng)**病學和急性神經(jīng)病學領(lǐng)域的科學研究項目。渤?。˙iogen）還生產(chǎn)和推廣先進生物制劑的生物仿制藥。了解更多信息，請訪問www.biogen.com。

       8、關(guān)于 BioArctic AB

       BioArctic AB（publ）是一家瑞典的研發(fā)型生物制藥公司，致力于疾病修飾治療和可靠的生物標志物及神經(jīng)退行性疾病診斷，如：阿爾茨海默病和帕金森病。公司也在研發(fā)完全性脊髓損傷的潛在療法。BioArctic 關(guān)注高度未被滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域的創(chuàng)新治療?；谌鸬錇跗账_拉大學的創(chuàng)新研究，公司創(chuàng)立于2003年。與各大學以及我們?nèi)蛑匾獞?zhàn)略伙伴（包括：衛(wèi)材的阿爾茨海默病項目以及艾伯維的帕金森病項目）的合作對公司至關(guān)重要。項目是對與全球醫(yī)藥公司合作的全資金項目以及具有顯著市場潛力和對外許可潛力的創(chuàng)新自研項目的整合。BioArctic 的B股已在納斯達克斯德哥爾摩證券交易所上市。

       渤健（Biogen）安全港聲明

       本新聞稿包含前瞻性陳述，包括根據(jù)1995年《私人證券訴訟改革法案》的安全港條款， BAN2401 II期研究結(jié)果的陳述；BAN2401 潛在的臨床療效；BAN2401 的潛在效益、安全性和有效性以及治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病；BAN2401 臨床開發(fā)方案；與藥物開發(fā)和商業(yè)化相關(guān)的風險和不確定性；當前和未來監(jiān)管文件的時間和狀態(tài)；渤?。˙iogen）的戰(zhàn)略與計劃；預期效益以及渤?。˙iogen）與衛(wèi)材合作安排的可能性；渤健（Biogen）的商業(yè)經(jīng)營潛力和渠道項目，包括 BAN2401、Elenbecestat 和 Aducanumab。這些前瞻性陳述可能伴有諸如：“目標”、“預計”、“相信”、“可以”、“估計”、“除外”、“預測”、“打算”、“也許”、“計劃”、“潛力”、“可能”“將會”等措詞以及其他含義類似的措詞和用語。藥物開發(fā)和商業(yè)化具有高風險，并且只有少數(shù)研究和開發(fā)計劃能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化。早期臨床試驗的結(jié)果可能無法指示完整結(jié)果或者后期或更大規(guī)模臨床試驗的結(jié)果，亦無法確保獲得監(jiān)管部門的批準。讀者不應過分依賴這些陳述或科學數(shù)據(jù)。

       這些陳述涉及各種風險和不確定因素，有可能導致實際結(jié)果與這些陳述所反映的內(nèi)容有實質(zhì)性的差距，包括但不限于：臨床試驗中獲得的額外數(shù)據(jù)、分析或結(jié)果可能引起的意外問題；監(jiān)管機構(gòu)可能要求提供額外信息或進一步研究或者監(jiān)管機構(gòu)可能拒絕批準或推遲批準渤健（Biogen）的候選藥物（包括 BAN2401、Elenbecestat 和/或 Aducanumab）；發(fā)生不良安全事件；意外費用或延誤的風險；其他意外障礙的風險；BAN2401、Elenbecestat 和/或 Aducanumab 的開發(fā)和潛在商業(yè)化能否取得成功存在不確定性（這可能受到其他因素的影響，其中包括但不限于額外數(shù)據(jù)或分析引起的意外問題、發(fā)生不良安全事件、在某些司法管轄區(qū)未獲得監(jiān)管部門的批準，渤健（Biogen）的數(shù)據(jù)、知識產(chǎn)權(quán)和其他所有權(quán)未能得到保護和執(zhí)行以及與知識產(chǎn)權(quán)索賠和異議相關(guān)的不確定性）；關(guān)于渤?。˙iogen）與衛(wèi)材合作研發(fā)的預期收益和潛力是否能夠?qū)崿F(xiàn)具有不確定性；產(chǎn)品責任索賠；以及第三方合作風險。上述內(nèi)容列出可能導致實際結(jié)果與渤?。˙iogen）在任何前瞻性陳述中所述預期不一致的許多（但非全部）因素。投資者應當考慮這一警示性聲明，以及渤?。˙iogen）在最近的年度報告或季度報告以及渤健（Biogen）向美國證券交易委員會提交的其他報告中列明的風險因素。這些陳述的依據(jù)是渤?。˙iogen）當前的信念和期望，僅在本新聞稿發(fā)布之日作出。無論是否由于新信息、未來開發(fā)或其他事由導致任何前瞻性陳述發(fā)生變更，渤?。˙iogen）均不承擔對其進行公開更新的義務(wù)。

       消息來源: 衛(wèi)材株式會社

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