科學(xué)家發(fā)現(xiàn)激活HSF1信號通路與一種白血病直接相關(guān)

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來源：藥明康德

2018-08-06

近日，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們在T細(xì)胞急性淋巴性白血?。═-ALL）中，發(fā)現(xiàn)NOTCH-1信號通路可以劫持熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（HSF1）信號通路，預(yù)示阻斷HSF1信號通路中的一個或多個基因可能是治療這一惡性疾病的新途徑。其試驗結(jié)果于近日發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上，這是第一次發(fā)現(xiàn)激活HSF1信號通路與一種白血病直接相關(guān)。

NOTCH-1在T細(xì)胞發(fā)育中起到關(guān)鍵作用。50%的T-ALL患者中有具有NOTCH1基因點突變，而且NOTCH1在小鼠造血細(xì)胞中的過度表達(dá)可能引發(fā)T-ALL。在無應(yīng)激條件下，Hsp70和Hsp90都被證明是HSF1的抑制物，它們與HSF1相互作用，以將其保留在細(xì)胞質(zhì)中。而在應(yīng)激刺激下，Hsp70和Hsp90與未折疊的蛋白質(zhì)相互作用，從而釋放HSF1單體進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)一步激活HSF1轉(zhuǎn)錄。HSF1的轉(zhuǎn)錄激活強(qiáng)烈誘導(dǎo)分子伴侶基因表達(dá)，分子伴侶起到補(bǔ)救蛋白質(zhì)錯誤折疊和重建細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用。一旦錯誤折疊和損壞的蛋白質(zhì)被重折疊或降解，Hsp70和Hsp90與細(xì)胞溶質(zhì)中的HSF1相互作用，抑制其活化并恢復(fù)分子伴侶基因的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄水平。

在具有多種形態(tài)的癌癥中，可以觀測到大多數(shù)Hsp蛋白以及HSF1的表達(dá)增加。然而，盡管這一變化的普遍性和程度表明一種或多種普遍存在的機(jī)制導(dǎo)致了Hsp蛋白的增加，但幾乎沒有可以確定機(jī)制的可靠數(shù)據(jù)。此外，腫瘤蛋白質(zhì)組似乎對Hsp90靶向藥物非常敏感。目前假說認(rèn)為癌細(xì)胞逐漸對分子伴侶“成癮”，其水平升高并允許腫瘤蛋白質(zhì)擴(kuò)增。

本文中，研究人員發(fā)現(xiàn)HSF1和熱休克反應(yīng)下游介質(zhì)的表達(dá)在T-ALL中均在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)。研究人員通過增加NOTCH1活性，對T-ALL小鼠身上阻斷HSF1，在殺死所有癌細(xì)胞的同時，小鼠存活并保持正常的造血功能。這一證據(jù)表明HSF1對T-ALL癌細(xì)胞的存活是至關(guān)重要的。此外，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)在小鼠骨髓干細(xì)胞中移除HSF1后，沒有產(chǎn)生不良反應(yīng)，并且沒有中斷健康的血細(xì)胞生成。對T-ALL小鼠和人細(xì)胞中的進(jìn)一步實驗結(jié)果表明，沉默產(chǎn)生Hsp90的相關(guān)基因能有效地殺死白血病細(xì)胞，尤其是那些同時具有NOTCH1和Hsp90活性的細(xì)胞。

值得注意的是，研究證明了T-ALL致癌基因NOTCH1通過誘導(dǎo)HSF1及其下游效應(yīng)子的表達(dá)來劫持細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制。NOTCH1信號傳導(dǎo)狀態(tài)控制伴侶蛋白/共伴侶蛋白復(fù)合物的水平，并決定了T-ALL患者樣品對Hsp90抑制的反應(yīng)。數(shù)據(jù)證明了致癌基因和非致癌基因成癮介質(zhì)之間的整體串?dāng)_，并揭示了可以治療靶向的熱休克反應(yīng)途徑的關(guān)鍵節(jié)點。

這一研究的主要研究員，紐約大學(xué)Langone健康學(xué)院Perlmutter癌癥中心病理學(xué)系教授兼主任Iannis Aifantis博士說：“我們的研究顯示NOTCH1通路如何劫持HSF1通路，以促進(jìn)腫瘤生長。癌細(xì)胞過度驅(qū)動了健康細(xì)胞負(fù)責(zé)應(yīng)對壓力的系統(tǒng)反應(yīng)。”

鑒于阻斷Hsp90的一種在研藥物PU-H71已經(jīng)在早期臨床試驗中作為乳腺癌的治療方法進(jìn)行了測試，PU-H71也可能很快用于T-ALL患者的臨床試驗。PU-H71在動物和人體細(xì)胞的實驗結(jié)果顯示，阻斷Hsp90只殺死癌細(xì)胞，Aifantis博士認(rèn)為它的使用可能比目前的T-ALL治療產(chǎn)生更少的副作用。

研究的第一作者，NYU Langone的博士后研究員Nikos Kourtis博士說：“進(jìn)行靶向治療，只殺死癌細(xì)胞，這可以真正促進(jìn)我們治療T-ALL，這一主要影響兒童的疾病。”目前有五分之一的患病兒童在接受治療后會在十年內(nèi)復(fù)發(fā)。他同時指出，其它嘗試直接阻斷NOTCH1療法的失敗，是因為對與該途徑相關(guān)的健康細(xì)胞產(chǎn)生了不良影響。

Aifantis的團(tuán)隊接下來計劃研究由HSF1信號途徑中激活的基因產(chǎn)生的另外八種蛋白質(zhì)的作用，是否有針對T-ALL的抗癌活性。該團(tuán)隊還希望開啟Hsp90抑制劑針對T-ALL的臨床試驗。

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