8月3日，麥克馬斯特大學(xué)在《自然通訊》發(fā)表題為"The chimeric TAC receptor co-opts the T cell receptor yielding robust anti-tumor activity without toxicity"的文章。
研究結(jié)果表明，與CAR-T細胞療法相比，TAC(T cell antigen coupler ) T細胞在多種異種移植腫瘤模型中能夠誘導(dǎo)更有效的抗腫瘤活性，并同時減小了細胞因子釋放引起的細胞**，而細胞因子風暴引起的細胞**正是CAR-T細胞療法面臨的主要副作用。在實體瘤模型中，TAC-T細胞在抗腫瘤作用、**、腫瘤浸潤等方面也優(yōu)于CD28-CAR T細胞。此外，研究還觀察到HER2-TAC T細胞在實體瘤中表達Ki-67+，表明其具有很強的穿透性和局部增殖和活化作用。
該研究作者之一麥克馬斯特大學(xué)的Jonathan Bramson博士評論說， "對實體腫瘤模型的比較研究顯示了TAC和CAR-T細胞療法受體的獨特生物學(xué)差異。與已知的第二代CAR-T細胞療法相比,本研究表明,TAC-T細胞在腫瘤中展示了更好的穿透能力、抗腫瘤療效和**降低,這些結(jié)果令人興奮，有助于闡明TAC-T細胞的機制，這可能比CAR-T細胞有更好的治療效果。" 此外，Jonathan Bramson博士也是Triumvira的聯(lián)合創(chuàng)始人兼代理首席科學(xué)官。
"這篇同行評議的文章為我們的TAC平臺提供了科學(xué)的驗證，并為患者提供了未來的希望，可能使T細胞療法更容易被更大范圍的癌癥患者床所接受，"醫(yī)學(xué)博士、毒 藥 學(xué)碩士、總裁兼首席執(zhí)行官Paul Lammers評論道，"基于這些數(shù)據(jù)和其他臨床前的數(shù)據(jù)，我們有信心將這個項目推上臨。"
關(guān)于TAC
通過工程化改造病人的T細胞來重建病人免疫系統(tǒng)已經(jīng)成為最有希望的治療方法。雖然CAR-T細胞療法對血液瘤非常有效，但它們在實體瘤中未能產(chǎn)生良好的療效，而且通常會由于細胞因子風暴而受到嚴重/致命的**。這些臨床結(jié)果可能是由于CAR提供的非自然激活信號。這種非自然的信號導(dǎo)致不受控制的T細胞激活，隨后在實體腫瘤的惡性腫瘤微環(huán)境中迅速衰竭。
TCR療法使T細胞能夠識別選定的靶點并使用自然信號，可能是治療實體瘤的首選。然而，由于TCRs依賴于主要的組織相容性復(fù)合體(MHC)結(jié)合，因此其對腫瘤細胞的識別能力有限，另外，這種結(jié)合在癌細胞中通常是不存在或下調(diào)的，低表達MHC而逃逸免疫系統(tǒng)的攻擊發(fā)生。
TAC的設(shè)計包含三部分：第一部分為胞外的抗原結(jié)合域（抗體片段或者DARPin等）、第二部分為胞外的anti-CD3 scFv、第三部分為跨膜的CD4 domain連接蛋白激酶LCK（圖2）?？傮w設(shè)計更類似于TCR，受體改造的結(jié)果是對T細胞的激活保持在正常的范圍。
圖1: TAC design mimics the TCR-CD3:co-receptor complex.[來源: Nature]
相比于CAR和TCR， TAC(i) 能夠更有選擇性地識別腫瘤細胞,(ii)通過固有的TCR激活T細胞,利用所有的固有激活和監(jiān)管機制, 并且(iii)不存在強直性信號，使T記憶細胞持續(xù)存在(而不是衰竭)。因此，工程化的TCR-T細胞有望誘導(dǎo)一種可控的腫瘤特異性反應(yīng)，降低**并消除實體腫瘤。
圖2: TAC相比CAR的主要優(yōu)勢[來源：www.triumvira.com]
關(guān)于Triumvira
Triumvira Immunologics, Inc. (Triumvira)是一家成立于2015年的以免疫治療為宗旨的細胞療法公司，由麥克馬斯特大學(xué)的Jonathan Bramson博士和Bloom Burton 聯(lián)合創(chuàng)立，遠景是開發(fā)一種比CAR-T和TCR-T細胞療法更安全、更有效的癌癥治療T細胞療法。該公司擁有獨立開發(fā)的TAC技術(shù)，其招募整個天然T細胞受體（TCR），不依賴于主要的組織相容性復(fù)合體(MHC)，能夠為更多病人群提供更好的治療，無論是固體或液體惡性腫瘤，還是癌癥以外的疾病。
目前Triumvira 靶向CD19、BCMA的項目正在準備IND申報，預(yù)計2019年1/2季度開展臨床試驗，另有多個項目處于前期研究階段。
圖3: Pipeline of Triumvira Immunologics
參考來源：
1. The chimeric TAC receptor co-opts the T cell receptor yielding robust anti-tumor activity without toxicity. Nature Communications volume 9, Article number: 3049 (2018).
2. www.triumvira.com
作者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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