肝 臟疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展盤點(diǎn):膳食補(bǔ)充劑有潛力治療NAFLD

       1、膳食補(bǔ)充劑有潛力治療NAFLD

       新研究顯示，姜黃提取物（turmeric extract）BCM-95展示了預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的潛力。BCM-9是種膳食補(bǔ)充劑，它強(qiáng)化了姜黃素（curcumin）的遞送形式，姜黃素是一種天然存在的植物多酚。BCM-95的成分包括純姜黃素和姜黃精油，能確保游離姜黃素的高度生物利用度。這項研究結(jié)果發(fā)表在《Physiological Reports》上。

       非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正在許多國家成為最常見的慢性肝病，在美國大約有7500萬到1億的NAFLD患者，在中國亦是慢性肝病的主要負(fù)擔(dān)之一，其治療方法非常有限。NAFLD包括一系列慢性肝 臟疾病，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是侵襲性的類型。NAFLD和NASH的病因仍然未完全闡明，目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理是減肥和健康飲食，還沒有FDA批準(zhǔn)的治療方案，所以還存在很大的醫(yī)療需求。

       在這項研究中，研究者利用小鼠模型，設(shè)立了4臂實(shí)驗來檢驗姜黃素對NAFLD的作用。結(jié)果表明，補(bǔ)充膳食姜黃素減少了炎癥、氧化應(yīng)激和肝脂肪變性，從而減緩了NAFLD的進(jìn)展。研究者認(rèn)為，姜黃素減少肝脂肪變性的作用也減緩了更嚴(yán)重的NASH的進(jìn)展，關(guān)鍵脂肪生成酶（pACC / ACC）和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ApoB100的增加證明了這一點(diǎn)。在治療和預(yù)防模型中，BCM-95都降低了肝纖維化的分子標(biāo)志物水平，并顯著降低了肝細(xì)胞炎癥以及肝損傷的血清標(biāo)志物（AST和ALP）。除此之外，研究者還觀察到成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）水平降低，它與肥胖和超重人群的肝 臟對血糖控制的抗性相關(guān)。

       2、HBV新藥獲FDA快速通道資格

       Assembly Biosciences近日宣布，美國FDA已授予ABI-H0731快速通道資格，用于治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者。ABI-H0731是Assembly公司的口服HBV核心蛋白抑制劑，目前正在兩項2a期臨床試驗中進(jìn)行評估?？焖偻ǖ蕾Y格通常授予治療嚴(yán)重疾病的在研藥物，并且有臨床前數(shù)據(jù)和/或臨床資料證明該藥物具有解決未滿足的醫(yī)療需求的潛力。獲得快速通道資格的藥物讓其開發(fā)者能與FDA進(jìn)行更頻繁的交流，以討論藥物的發(fā)展計劃和審查過程，這往往使得藥物能夠盡早獲得FDA批準(zhǔn)。

       全世界有超過20億人受HBV感染，據(jù)估計每年還會新增5000萬感染者。在現(xiàn)在身患慢性乙型肝炎（CHB）的2.4億人中，有大部分患者來自亞洲和非洲。CHB可能會發(fā)展成為肝硬化和肝衰竭，它是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的主要原因。目前可用的抗病毒治療可以控制病情，但不能治愈疾病。即使在長期治療下，患者仍然很有可能發(fā)展為肝硬化和肝癌，因此還有巨大的醫(yī)療需求。

       ABI-H0731是種高選擇性、強(qiáng)效、多核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAMs），它對HBV復(fù)制周期中核心蛋白發(fā)揮作用的多個關(guān)鍵點(diǎn)有影響，能抑制對HBV生存有重要作用的蛋白的活性，以及干擾HBV復(fù)制的多個環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮抗病毒作用。

       Assembly最近開始了兩項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的ABI-H0731 2a期臨床試驗，目前正在多個地點(diǎn)招募受試者。其中ABI-H0731-201“病毒抗原試驗”正在招募HBeAg陽性的HBV患者，其病毒載量已經(jīng)被標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的核苷療法所抑制?；颊邔⒈浑S機(jī)分配，每日接受ABI-H0731或安慰劑以及核苷類似物治療6個月。該試驗將與單一的核苷療法比較HBV S抗原和HBV E抗原的下降程度，并評估療法的安全性和耐受性。在ABI-H0731-202“病毒載量試驗”中，正在招募的HBeAg陽性HBV患者尚未接受過核苷療法，他們將被隨機(jī)分配，每日接受ABI-H0731或安慰劑與恩替卡韋（entecavir）的聯(lián)合治療6個月。該試驗將評估與單獨(dú)的恩替卡韋相比，聯(lián)合用藥的抗病毒效力（對病毒DNA的抑制）以及安全性和耐受性。

       3、1期臨床結(jié)果積極，Poxel計劃啟動2期試驗

       Poxel公司近日宣布了針對PXL770的1b期臨床試驗的積極結(jié)果，其中包括了多重劑量遞增（MAD）和藥物相互作用研究。PXL770是種best-in-class的腺苷單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）的直接激活劑。AMPK參與脂質(zhì)代謝、葡萄糖平衡和炎癥等諸多方面，因其在多種代謝途徑中的調(diào)節(jié)作用，靶向AMPK為包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在內(nèi)的多種慢性代謝性疾病的治療提供了良好切入點(diǎn)。由于結(jié)果積極，公司計劃進(jìn)行2a期概念驗證性臨床試驗。

       NASH的特征是脂肪在肝 臟中積聚，并誘發(fā)炎癥和纖維化。在中國一些地區(qū)的NASH流行率可高達(dá)27%。在美國NASH患者人數(shù)也高達(dá)1600萬。在沒有得到有效治療的情況下，NASH可能會誘發(fā)包括肝癌在內(nèi)的嚴(yán)重肝 臟問題。

       MAD試驗包括48名受試者，評估了PXL770的安全性，耐受性和藥代動力學(xué)（PK），患者分為6個劑量組（60mg至500mg），每天給藥一次或兩次持續(xù)10天。PXL770直至劑量都耐受良好，沒有嚴(yán)重的不良事件或因其導(dǎo)致的戒斷。除了MAD試驗之外，研究還測試了藥物相互作用，檢測了羅蘇伐他?。╮osuvastatin）與PXL770的作用。羅蘇伐他汀是一種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的探針底物，它是一種他汀類藥物，可引起藥物PK相互作用。該研究給12名受試者每天一次施用250mg劑量的PXL770和標(biāo)準(zhǔn)劑量的羅蘇伐他汀。結(jié)果表明，PXL770和OATP底物之間沒有藥物PK相互作用。

       4、1期臨床結(jié)果積極，Poxel計劃啟動2期試驗

       近日，來自美國UIUC等多個研究機(jī)構(gòu)的研究組發(fā)現(xiàn)，src磷酸化類法尼醇受體（Farnesoid-X-Receptor，F(xiàn)XR）對膽汁酸（BA）穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，由src介導(dǎo)的FXR磷酸化有潛力成為BA相關(guān)腸肝疾病的治療靶標(biāo)和生物標(biāo)志物。論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Communications》上。

       FXR是核受體超家族的一員，主要表達(dá)在腸道系統(tǒng)之中，參與膽汁酸代謝與膽固醇代謝等重要環(huán)節(jié)，它通過轉(zhuǎn)錄控制許多腸肝基因，其中包括腸道FGF19，它編碼一種能強(qiáng)烈抑制肝 臟BA合成的激素，因此FXR在維持BA穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。但目前，對于FGF19受體激活后信號是如何傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，以及FGF19是否調(diào)節(jié)FXR功能在很大程度上仍屬未知。

       src是種非受體酪氨酸激酶，在這項研究中，研究者顯示了src能響應(yīng)餐后FGF19，對FXR的酪氨酸67（Y67）進(jìn)行磷酸化，這對FXR轉(zhuǎn)移到核中以及調(diào)節(jié)BA轉(zhuǎn)錄水平至關(guān)重要。采用肝特異性表達(dá)磷酸缺陷型Y67F-FXR，以及src下調(diào)的小鼠實(shí)驗，都令BA的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)受損，并且能在藥物誘導(dǎo)的肝膽損傷中加劇膽汁淤積。并且，肝FGF19-Src-FXR信號通路在原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者中有缺陷。這個新發(fā)現(xiàn)連接了餐后FGF19和BA之間的調(diào)控關(guān)系。

       5、新合作出爐，Alteogen和Lynkogen聯(lián)手對抗NASH

       Alteogen公司和Lynkogen公司近日宣布，他們已經(jīng)簽訂合作協(xié)議，用于開發(fā)Alteogen的新型GLP-1模擬物和Alpha-1抗胰蛋白酶（A1AT）融合蛋白，以解決非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和代謝疾病。根據(jù)協(xié)議條款，Lynkogen將獨(dú)家擁有除了韓國和新興市場之外的全球權(quán)利，以開發(fā)和推廣治療性GLP-1和A1AT融合蛋白。Alteogen將有資格獲得開發(fā)，監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，并獲得Lynkogen的股權(quán)。

       NASH是一種常見的肝病，它與使用酒精無關(guān)，主要表現(xiàn)為肝 臟脂肪堆積、炎癥、肝細(xì)胞損傷（氣球樣變）和纖維化增加。NASH會給很多患者帶來永久性損傷，包括肝硬化和肝功能受損。到2020年，NASH可能成為肝 臟移植的主要原因。盡管存在巨大的未滿足需求，但目前NASH患者尚無批準(zhǔn)的治療方法。

       因為NASH具有多種誘因，所以需要有能夠解決多種誘因的治療方法。Alteogen基于其專有的NexPTM融合技術(shù)的GLP-1和A1AT融合蛋白療法能同時針對代謝和炎癥途徑，有可能為患者提供治療NASH和其他復(fù)雜代謝紊亂的獨(dú)特治療選擇。

       參考資料：

       [1] Curcumin Extract Targets Fatty Liver Disease

       [2] Assembly Biosciences Announces FDA Fast Track Designation Granted to ABI-H0731 for the Treatment of Hepatitis B Virus Infection

       [3] Poxel Announces Favorable Results for PXL770 Phase 1b Multiple Ascending Dose Trial and Drug-Drug Interaction Study

       [4] Postprandial FGF19-induced phosphorylation by Src is critical for FXR function in bile acid homeostasis

       [5] Alteogen and Lynkogen Enter into an Exclusive Option Agreement to Develop Proprietary Fusion Proteins for the Treatment of NASH and Metabolic Diseases

       原標(biāo)題：盤點(diǎn) | 肝 臟疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展匯總（第41期）