資金不夠致**不合格？百日破**存困境

       **疑團

       **事件發(fā)酵至今，已過去了十多天。

       最新的調查結果顯示，長春長生生物科技有限責任公司（以下簡稱“長春長生”）在生產(chǎn)人用凍干狂犬病**（以下簡稱狂苗）過程中，存在嚴重違反國家藥品標準和藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范、擅自變更生產(chǎn)工藝、編造生產(chǎn)和檢驗記錄、銷毀證據(jù)等違法行為，性質惡劣，涉嫌犯罪。

       7月29日，長春新區(qū)公安分局以涉嫌生產(chǎn)、銷售劣藥罪，對長春長生生物科技有限責任公司董事長等18名犯罪嫌疑人，向檢察機關提請批準逮捕。

       在長春長生狂犬病**一事踢爆之后，為此事“加了一把火”的，是百白破**事件。

       在長春長生因“狂犬病**生產(chǎn)記錄造假”事件被收回藥品GMP證書的4天后，7月20日，吉林省食藥監(jiān)局在其官網(wǎng)公布了處罰決定書，長春長生因2017年10月27日被調查的“百白破**效價不合格”事件，被罰款344萬余元。

       7月31日，國家藥監(jiān)局公布了與長春長生同時被查出百白破**效價不合格的武漢生物所的相關情況。據(jù)檢查與分析，武漢生物該批次**效價不合格的主要原因，是分裝設備短時間故障，導致待分裝產(chǎn)品混懸液不均勻，屬于偶發(fā)。

       目前，官方尚未公布長春長生這批百白破**效價不合格的進一步證據(jù)和原因。

       5％到10％的抽檢率

       2017年11月3日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在其網(wǎng)站上發(fā)布消息稱，近日接到中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）報告，在藥品抽樣檢驗中檢出長春長生生產(chǎn)的批號為201605014-01、武漢生物制品研究所有限責任公司（以下簡稱“武漢生物所”）生產(chǎn)的批號為201607050-2的百白破**效價指標不符合標準規(guī)定。

       長春長生生產(chǎn)的該批次**共計252600支，銷往山東省疾病預防控制中心；武漢所生產(chǎn)該批次**共計400520支，銷往重慶市疾病預防控制中心190520支，銷往河北省疾病預防控制中心210000支。

       今年5月，媒體采訪中檢院時得知，2017年百白破**納入國家藥品抽驗計劃，在疾控機構、生產(chǎn)企業(yè)共抽取4個批次產(chǎn)品，其中武漢生物公司3個批次，長春長生1個批次，被發(fā)現(xiàn)效價不合格的2個批次就在其中。

       什么叫效價不合格？這是輿論發(fā)出的第一個疑問。

       根據(jù)中國原國家食品藥品監(jiān)督管理局在2004年7月13日發(fā)布的《生物制品批簽發(fā)管理辦法》（局令第11號），生物制品批簽發(fā)（以下簡稱批簽發(fā)），是指國家對**類制品、血液制品、用于血源篩查的體外生物診斷試劑，以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，每批制品出廠上市或者進口時進行強制性檢驗、審核的制度。檢驗不合格或者審核不被批準者，不得上市或者進口。

       按照規(guī)定，**生產(chǎn)企業(yè)必須對每一批上市**的安全性、有效性等進行全部項目的檢驗，自檢合格后報中檢院簽發(fā)上市。

       而中檢院的檢驗則會有側重點。中國醫(yī)療自媒體聯(lián)盟成員、**專家陶黎納向《中國新聞周刊》舉例解釋說，假如一家**生產(chǎn)企業(yè)每年會報20批次的**給中檢院，申請簽發(fā)上市，那么在安全性指標檢驗時，這20批次、所有種類的**都會被逐批抽樣檢驗。

       而在有效性檢測上，按照抽檢5％到10％的國際慣例，該企業(yè)一年報批的20批次**，可能只會被抽到一到兩批進行有效性檢測。

       有效性檢測，測試的就是上文提到的效價，即**對人體保護力大小的指標。效價不合格，意味著**免疫效果全面或部分失效。接種后，**無法對人體產(chǎn)生保護力，或者保護力不足。

       國家食品藥品監(jiān)管總局也在2017年公布這一調查結果時說，這兩批次百白破**效價指標不合格，可能影響免疫保護效果，但是對人體安全性沒有影響。

       據(jù)查，長春長生和武漢所這兩批效價不合格的百白破**，安全性指標符合標準，效價有效性指標不在中檢院批簽發(fā)時的抽樣檢驗范圍內。

       公眾的另一個疑問因此產(chǎn)生：為什么無法在批簽發(fā)時，對報批的**逐批進行有效性檢驗，卻只進行5％到10％的抽檢？

       據(jù)了解，當前中國共有45家獲批生產(chǎn)**的企業(yè)。根據(jù)中檢院在今年4月發(fā)布的《2017年生物制品批簽發(fā)年報》，2017年，申請簽發(fā)的**有50個品種，共計4404批，其中4388批（約計7.12億人份）符合規(guī)定，16 批（約計80.68萬人份）不符合規(guī)定；申請簽發(fā)的血液制品有12個品種，共計4388批，其中4387批（約計0.71億瓶）符合規(guī)定，1批（1萬瓶）不符合規(guī)定；申請簽發(fā)的血篩試劑有9個品種，共計944批（約計9.35億人份），均符合規(guī)定。

       7.12人億份的**批簽發(fā)量，是一個巨大的數(shù)字。中國除了中檢院，另外授權了北京、吉林、上海、湖北、廣東、四川、甘肅等?。ㄊ校┘壦幤窓z驗機構承擔生物制品批簽發(fā)工作。不過，根據(jù)翻閱已有公開信息，這七個?。ㄊ校┘壦幤窓z驗機構，極少承擔**批簽發(fā)工作，更多的是進行人血白蛋白的批簽發(fā)工作。包括狂苗、百白破**在內的**批簽發(fā)工作，都還是由中檢院為主進行。這兩批被發(fā)現(xiàn)效價不合格的百白破**，也是由中檢院在2016年10月下旬進行的批簽發(fā)。

       如此大規(guī)模的批簽發(fā)申請，再加上對**有效性檢測耗時太長，而**的有效期有一定的時間限制，因此國際普遍采取抽檢的方式，國際發(fā)達國家的做法是，用資料審核替代檢測。

       中國生物制品檢定研究院首席科學家王軍志在接受媒體采訪時也表達了類似的意思：“全部檢完，**早過期了。”

       一名在**行業(yè)從業(yè)五年的業(yè)內人士告訴《中國新聞周刊》，安全性的檢測項目比較固定，可以較快完成。而有效性的檢測，“建立在無數(shù)的小白鼠的犧牲之上”。該人士以出事的狂苗舉例，有效性檢驗需要用廠家送檢的**給小白鼠進行接種，再拿狂犬病病毒攻擊小白鼠，觀察它是否能存活。

       中檢院百白破**與毒素室副主任馬霄曾在接受媒體采訪時說，為保證按最嚴格的標準進行**有效性評價，模擬感染采用的病原體感染量通常遠高于實際生活中人們所能接觸的病原體感染量，最終以量化指標確定**免疫效果。

       不同**的有效性檢驗所需時間不同，據(jù)媒體報道，平均來說，檢驗時間需要六到八周，且有多名實驗員同時進行。

       陶黎納告訴《中國新聞周刊》，因為有效性檢驗程序復雜、周期長，且現(xiàn)有的人力物力不一定能保證全部抽檢的檢測要求，屆時會使得市場的供應周期也變長，極有可能造成斷貨。

       而根據(jù)2004年審議通過的《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，承擔批簽發(fā)檢驗或者審核的藥品檢驗機構受理批簽發(fā)申請后，**類制品應當在55日內完成。

       因此，中國遵循國際慣例，在有效性檢驗時，抽檢5％到10％。

       今年年初，中國施行新修訂的《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，將**類制品的批簽發(fā)時間延長到了60天。并規(guī)定，對于新申請批簽發(fā)的、生產(chǎn)場地或工藝變更了的、連續(xù)兩年未申請批簽發(fā)的，以及因違反相關法律法規(guī)被責令停產(chǎn)后經(jīng)批準恢復生產(chǎn)的，相關部門要對其至少連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進行全部項目檢驗，即安全性和有效性等均進行檢驗。合格后，方可對后續(xù)的批次，進行有效性的部分檢測。

       兩名接受《中國新聞周刊》采訪的行業(yè)專家均指出，正是因為有效性檢測的客觀限制，因此中國采取了“飛行檢查”，即食品藥品監(jiān)管部門針對行政相對人開展的不預先告知的監(jiān)督檢查，具有突擊性、獨立性和高效性。

       就**這一行業(yè)來說，國家藥品監(jiān)管部門會按照藥品GMP要求（藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范）、中國藥典要求、注冊標準要求，對**生產(chǎn)質量控制進行全覆蓋跟蹤檢查，另外就是根據(jù)批簽發(fā)、國家抽驗、不良反應監(jiān)測等收集到的風險信號開展飛行檢查。根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，監(jiān)管部門對企業(yè)采取要求整改、發(fā)警告信、暫停批簽發(fā)、召回相關產(chǎn)品或停產(chǎn)等措施。

       被通報的這兩批百白破**，就是在這樣的檢查中被發(fā)現(xiàn)效價不合格。

       2017年10月29日，國家食品藥品監(jiān)管總局向有關省市發(fā)出通知，責令企業(yè)查明流向，流入地立即停止使用不合格產(chǎn)品，并要求**生產(chǎn)企業(yè)報告2批次不合格**出廠檢驗結果，對留樣重新檢驗，查找效價不合格原因，且派出調查組對兩個企業(yè)開展調查，并進行現(xiàn)場生產(chǎn)體系合規(guī)性檢查；另外還抽取了兩家企業(yè)生產(chǎn)的、所有在有效期內的百白破**樣品進行檢驗。

       264天后，吉林省食藥監(jiān)局公布對長春長生的處罰決定書。根據(jù)相關法律法規(guī)，長春長生的“吸附無細胞百白破聯(lián)合**”（批號：201605014-01）按劣藥論處，主管部門將沒收這批**的違法所得，并處以違法生產(chǎn)藥品貨值金額三倍的罰款。

       具體來說，該批藥品生產(chǎn)數(shù)量共253338支，由吉林省藥品檢驗所抽樣552支，銷售到山東省疾病預防控制中心252600支，現(xiàn)庫存186支，銷售價格是3.40元／支，該批藥品的違法所得共858840元，貨值金額共861349.2元。按照貨值金額的三倍進行罰款，最終，罰沒款總計3442887.6元。

       前述接受《中國新聞周刊》采訪的不具名業(yè)內人士說，很可能是因為狂犬病**一事發(fā)酵，才使得吉林省食藥監(jiān)局對長春長生百白破**加速出臺了處理結果。

       武漢市食藥監(jiān)局對武漢生物所的行政處罰，出臺得更早一些。今年5月29日，武漢市食藥監(jiān)局對武漢生物所處以沒收違法所得、罰款。罰沒款的金額并未對外披露，行政處罰決定書也未公開。

       不過，根據(jù)國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)對武漢生物所派出檢查組進行全面現(xiàn)場檢查，并會同原國家衛(wèi)生計生委部署做好不合格百白破**處置工作，湖北省食品藥品監(jiān)督管理局進駐武漢生物，企業(yè)及時封存和召回不合格**。

       2018年5月4日，武漢所召回的全部未使用**，在武漢市食品藥品監(jiān)督管理局的監(jiān)督下進行了銷毀。

       中檢院對企業(yè)有效期內的其他批次百白破**進行抽樣檢驗，檢驗結果符合規(guī)定。在隨后批簽發(fā)工作中，對企業(yè)連續(xù)生產(chǎn)的30批百白破**效價進行檢測，結果全部符合規(guī)定。2018年3月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局再次派出檢查組，對武漢生物百白破**整改情況進行檢查，企業(yè)已經(jīng)完成整改，符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范。

       與此同時，長春長生的百白破**生產(chǎn)車間已經(jīng)停產(chǎn)。

       7月24日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布消息稱，將對全國**生產(chǎn)企業(yè)全面開展飛行檢查，嚴查嚴控風險隱患；對**全生命周期監(jiān)管制度進行系統(tǒng)分析，逐一解剖問題癥結，研究完善中國**管理體制。

       百白破的困境

       近一周，長春長生生產(chǎn)的百白破**流入地山東的相關地市，都發(fā)布通知，說明了**流向，并準備做補種工作。

       截至7月23日，山東省接種不合格百白破**兒童中，已有208579人使用其他企業(yè)生產(chǎn)的合格百白破**，完成后續(xù)相應劑次的常規(guī)接種。其他6605名兒童將根據(jù)接種間隔時間要求等相關情況，陸續(xù)開展接種。

       煙臺市在通知補種工作的通知末尾說：“長春長生百白破**發(fā)現(xiàn)問題后，企業(yè)停止生產(chǎn)。目前國內只有武漢生物所一家生產(chǎn)供應全國，產(chǎn)量嚴重不足，國家正在積極調度，一旦補種百白破**到貨，我市將立即補種。”

       如通知所言，目前，政府采購的百白破**面臨著供應不足的困境。

       武漢生物所隸屬于中國生物技術股份有限公司（以下簡稱中生集團）。中華人民共和國成立后，按照六大行政區(qū)規(guī)劃設置了隸屬于衛(wèi)生部的北京、長春、成都、蘭州、上海、武漢六個生物制品研究所，從事生物制品研究和生產(chǎn)。1989年，衛(wèi)生部組建成立中國生物制品總公司，對上述六個研究所實施統(tǒng)一管理。目前，這六個生物制品研究所已成為生物制品研究所有限責任公司，隸屬于中生集團。

       過去，上海、北京等生物所均研究生產(chǎn)百白破**。后來，因集團內部業(yè)務整合，目前，只有武漢所繼續(xù)生產(chǎn)百白破**。

       此外，還有長春長生、云南沃森等民營公司生產(chǎn)百白破**。前述接受《中國新聞周刊》采訪的不具名**業(yè)內人士介紹，武漢生物所和長春長生的百白破**所占市場份額，能供應全國，且綽綽有余。

       根據(jù)中國產(chǎn)業(yè)研究院2015年的數(shù)據(jù)，當年百白破**的市場份額中，長春長生占27.37％，武漢所占72.63％。

       而長春長生停產(chǎn)的時候，同樣被發(fā)現(xiàn)百白破**效價不合格的武漢生物所，進行了一系列的自我整改。它所面對的市場，是全國百白破的**需求，以及此前接種了效價不合格**所的省份的補種需求。

       上述人士認為，百白破**的生產(chǎn)周期長達數(shù)月，產(chǎn)量不足的困境，短期內無法緩解。

       另一個引發(fā)業(yè)內關注的，是長春長生的一則通告。通告說：“公司正積極研究百白破組分**。”

       百白破**，是針對百日咳、白喉、破傷風的**。陶黎納評論此事時撰文說：“**里含有3種成分，其中白喉和破傷風成分的工藝簡單，技術成熟，我認為其有效性出問題的可能性非常小。白喉幾乎已經(jīng)被消滅了，破傷風只是對于外傷者有一定的威脅，總體來說即便這兩個成分效果欠佳，也無需過于擔心患病的風險。我擔心的是百日咳。”

       國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心的幾名工作人員曾聯(lián)合撰寫了《中國**的技術審評體系及質量狀況分析》，發(fā)表在2014年的《中國新藥雜志》上。文中指出了中國的吸附無細胞百白破聯(lián)合**中的無細胞百日咳**，是用共純化工藝，而歐盟生產(chǎn)的組分百日咳**是用分純化工藝。

       專業(yè)地說，中國無細胞百日咳**是提取發(fā)酵液上清液中的所有成分，優(yōu)點是抗原譜較廣，缺點是抗原含量不易確定，不利于批間一致性的質控。歐盟生產(chǎn)的組分百日咳**，是分別提取發(fā)酵液上清液中的抗原成分，然后定量混合，優(yōu)點是抗原含量可以定量，有利于批間一致性質控，缺點是抗原譜可能存在不全面。

       陶黎納用炒股向《中國新聞周刊》做了比喻。歐盟的做法，就像炒股時，每一只股的買入價是多少，會清楚明白地告知你。做效價檢測時，只需要對照各個物質是否達到了規(guī)定的質量即可。中國的做法，則像炒股中所知的大盤指數(shù)，沒有各物質清晰明確的規(guī)定質量。

       因此，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心的幾名工作人員認為，國產(chǎn)無細胞百日咳**與歐美同類**的生產(chǎn)工藝不同；質量標準的檢測項目、檢測方法均存在很大差異。

       而即使是在歐盟，組分百日咳**的各組分也不盡相同。陶黎納舉例說，不同企業(yè)可能會有兩組分、三組分、四組分的區(qū)別。但目前，并沒有實驗證明，四組分一定比兩組分的保護效果更好。“說到底，是因為我們對百日咳的免疫機制還不甚了解。國際社會也還在探索之中。”

       一組可以與此觀點相對應的數(shù)據(jù)是，中國從2007年至今沒有白喉病例報告。但從原衛(wèi)計委發(fā)布全國法定傳染病數(shù)據(jù)中可以看出，從2016年11月份開始，百日咳發(fā)病人數(shù)逐月上漲。從2016年11月份的410例，上漲到2017年8月的1605例。

       因此，在開發(fā)更好的百白破**的同時，國際社會的通行方法是，現(xiàn)有**多打幾次，鞏固效果，中國也是一樣，百白破**一共會打四到五針。

       陶黎納認為，中國應該從國家標準出發(fā)，對百日咳**的生產(chǎn)工藝進行改革，以歐盟的組分代替國內的現(xiàn)行工藝。“從一般科學意義上來講，總歸應該要告訴我，**里面都有什么東西，含量是多少。”

       他認為，標準變化后，國內應做出的第二個改變，是對于百白破**收購價的改變。

       百白破**是國家一類**，代表了國家疾控的“公益性”，使用程序固定，使用量穩(wěn)定，價格低廉，可以滿足最基本的疾病防控需求。

       一篇署名為國家行政學院社會和文化教研部副教授付豐的文章指出，多年來，國家對一類苗一直沒有放開管制：絕大部分一類苗的生產(chǎn)由老牌國企中生集團所承擔，由省級疾控統(tǒng)一采購、配送，相關費用由中央財政轉移支付。

       與之相關的一組市場數(shù)據(jù)是，根據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院分析數(shù)據(jù)顯示，2015年，國內人用**行業(yè)市場規(guī)模達到245億元，中生集團旗下六所占據(jù)一類**53.33％市場份額。

       一名在疾控中心工作多年的不具名人士告訴《中國新聞周刊》，一類**走政府采購渠道。但其實，清單上可選的也就幾家。

       以百白破為例，政府采購價是3.4元每支。而中國曾經(jīng)引進過的進口百白破**，價格在200元左右，之后因銷量不佳退市。陶黎納說，如果要研究、生產(chǎn)組分**，他預計，這類百白破**的出廠成本價可能會在50元左右。

       “不可否認的是，國內的市場需求有限。很多人認為，一類**是免費的，百白破打免費的就可以了，為什么要花50元去打更貴的**？”

       而50元的出廠價也必然與目前的市場采購價標準不符合，只能自行進入市場，極可能面臨賣不出去的風險。因此，陶黎納認為，政府采購價應相應提高，形成激勵機制，讓公司有動力研發(fā)價高但質量更好的百白破**。

       “采購價格低不是生產(chǎn)不合格**的理由，但資金是技術改進的必要條件。”陶黎納說。

       原標題：**事件過去許多天，但這些疑團你需要了解