從申報(bào)上市到獲批僅用5個(gè)月 這款抗癌藥為何這么神？

       2018年7月25日，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗注射液（中文商品名可瑞達(dá)，英文名Keytruda）上市，針對(duì)的適應(yīng)癥為前一種療法治療失敗的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。從申報(bào)上市到獲批僅用了5個(gè)多月，這款風(fēng)靡抗癌界的“神藥”必將引領(lǐng)中國(guó)的腫瘤治療跨入“免疫K時(shí)代”。

       Keytruda（簡(jiǎn)稱K藥）是由腫瘤免疫巨頭默克公司研發(fā)生產(chǎn)的抗腫瘤藥物，是PD-1抑制劑家族的一份子。早在進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)前，K藥就已在上市三年的時(shí)間里功成名就，它一路投奔奇跡，治愈了患晚期黑色素瘤的美國(guó)前總統(tǒng)卡特、首個(gè)成功躋身肺癌一線治療的免疫治療藥物、成功征服美國(guó)FDA一次獲批15種腫瘤適用癥等等，毫不夸張地說，K藥是目前最成功的癌癥免疫治療藥物。

       K藥是如何爆發(fā)了神力？

       在我們?nèi)梭w自身的免疫系統(tǒng)中，有一位極其重要的免疫衛(wèi)士叫做T細(xì)胞，當(dāng)外界的有害物質(zhì)想要侵入人體時(shí)，T細(xì)胞通常會(huì)誘發(fā)免疫反應(yīng)，阻擋或消滅異物。PD-1就像是這位衛(wèi)士的死穴，而腫瘤細(xì)胞則像個(gè)叛徒，用利器PD-L1狠狠地戳進(jìn)了衛(wèi)士的死穴，致使衛(wèi)士無(wú)法再繼續(xù)保衛(wèi)我們的機(jī)體。此時(shí)，PD-1抑制劑（K藥）就是衛(wèi)士的盔甲，有效地阻斷了利器的傷害，使得衛(wèi)士可以繼續(xù)為人體保駕護(hù)航。

       說到K藥的傳奇故事之一，那必是在2017年5月FDA做的劃時(shí)代審批，在醫(yī)療史上第一次沒有按照腫瘤部位批準(zhǔn)藥物，而是批準(zhǔn)在末線使用K藥，即用于DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷致使的所有實(shí)體瘤，也就是不管腫瘤的原發(fā)病灶在哪里，只要存在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR），就都可以使用K藥治療。

       可怎樣才算存在MSI-H或dMMR？那就要先了解一下，什么是MSI-H和dMMR？MSI的檢測(cè)方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)又是什么？

       MSI 微衛(wèi)星（MS）是一種由1~6個(gè)核苷酸組成，具有高度多態(tài)性簡(jiǎn)單串聯(lián)的DNA 序列，其作用復(fù)雜多樣，在染色體結(jié)構(gòu)的形成和重組中起重要作用，可影響基因的復(fù)制與表達(dá)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）即由于復(fù)制錯(cuò)誤導(dǎo)致微衛(wèi)星區(qū)域出現(xiàn)堿基對(duì)的插入或丟失的現(xiàn)象。MSI 最先在結(jié)直腸癌中被發(fā)現(xiàn)并被認(rèn)為是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）的特征，此后又發(fā)現(xiàn)于多種散發(fā)性腫瘤中，如胃癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌。MSI可分為高不穩(wěn)定（MSI-H）、低不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MS-S）。

       MMR MSI的產(chǎn)生與DNA 錯(cuò)配修復(fù)(MMR)系統(tǒng)的缺陷有關(guān)，MMR是一個(gè)涉及多種蛋白質(zhì)的高度保守的細(xì)胞過程，在DNA 復(fù)制、基因重組或理化因素?fù)p傷的過程中出現(xiàn)，目前發(fā)現(xiàn)MMR相關(guān)蛋白至少存在七種，它們之間可特異性地結(jié)合形成功能性異二聚體，識(shí)別在DNA 復(fù)制過程中堿基對(duì)的錯(cuò)配和小核苷酸（1~4個(gè)堿基對(duì)）的插入或缺失。此外，MMR基因在雙鏈斷裂修復(fù)、凋亡、重組中也發(fā)揮作用。MMR可分為錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。

       目前MSI的檢測(cè)方法主要有兩種：一種是采用PCR法對(duì)微衛(wèi)星片段擴(kuò)增檢測(cè)其長(zhǎng)度變化，另一種是采用免疫組化法檢測(cè)相應(yīng)MMR蛋白，其有很高的靈敏度和特異性。

       PCR法：許多研究得出的結(jié)論因所選的MS位點(diǎn)的數(shù)量和類型不同而有差異，一般參照NCI 提出的針對(duì)HNPCC的MSI診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346、D17S250這5個(gè)MS位點(diǎn)。

       1. 高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）為出現(xiàn)兩個(gè)或更多陽(yáng)性位點(diǎn)（≥30 %）；

       2. 低頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）為一個(gè)陽(yáng)性位點(diǎn)（<30%）；

       3. 無(wú)陽(yáng)性位點(diǎn)為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。

       免疫組化法：免疫組化主要檢測(cè)癌組織中MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 這 4 種蛋白的表達(dá)：

       1. 若結(jié)果顯示任一蛋白完全缺失，則判讀為dMMR，進(jìn)而得出MSI-H。

       2. 若顯示無(wú)蛋白缺失，則判斷為pMMR。

       最近Ronald J Hause等人利用基因組全外顯子測(cè)序技術(shù)，分析了18中癌癥5930個(gè)基因組，發(fā)現(xiàn)其中14種癌癥患者癌細(xì)胞中發(fā)生MSI，其中子宮內(nèi)膜癌MSI頻率為30%，胃癌與結(jié)腸癌為19%。研究發(fā)現(xiàn)10個(gè)最易發(fā)生MSI的位點(diǎn)普遍存在于各種癌細(xì)胞中，因此MSI檢測(cè)可用于各類癌癥患者中，使其獲得更好的治療。

       14種常見癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生MSI-H的頻率

       根據(jù)權(quán)威NCCN指南對(duì)MSI檢測(cè)時(shí)機(jī)推薦：

       1. 對(duì)于所有小于70歲的結(jié)直腸癌患者和大于70歲但符合Bethesda Guidelines的結(jié)直腸癌患者可接受林奇綜合征篩查（IHC for MMR OR PCR for MSI）；

       2. 免疫組化發(fā)現(xiàn)MLH1表達(dá)缺失但BRAF V600E存在，可排除林奇綜合征；

       3. 所有II期結(jié)直腸癌患者應(yīng)該進(jìn)行MMR或者M(jìn)SI檢測(cè)；

       4. 所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)該進(jìn)行MMR或者M(jìn)SI檢測(cè)。

       神力爆發(fā)后的戰(zhàn)績(jī)？

       K藥作為腫瘤免疫治療的扛把子，自上市后所提交的成績(jī)單可謂是驚喜交集。據(jù)FDA的官方數(shù)據(jù)，149例符合條件的實(shí)體瘤患者接受了治療，他們都帶有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷。結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率達(dá)到了39.6%，其中部分緩解者有48人，完全緩解者有11人。在出現(xiàn)緩解的患者中，緩解時(shí)長(zhǎng)超過半年比例超過了78%。

       正因K藥爆發(fā)的神力讓世人見到了它真正的實(shí)力，與2016年同期數(shù)據(jù)相比，Keytruda的銷售額以173.3%的增速笑傲群雄。而在2018Q2季度，K藥更是憑借在肺癌市場(chǎng)的穩(wěn)健優(yōu)勢(shì)，銷售額達(dá)16.67億美金，以0.4億美金的微弱優(yōu)勢(shì)險(xiǎn)勝Opdivo。

       2017年前三季度暢銷抗癌藥Top10

       因此，功成名就的K藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)后又會(huì)再次取得怎樣傲人的成績(jī)，我們都拭目以待。

       藥引發(fā)的思考？

       從2003年，K藥項(xiàng)目的誕生，到如今的一舉成名，K藥的成功之路并不是一帆風(fēng)順的。最初，默克公司的研發(fā)其實(shí)落后于BMS公司好幾年，對(duì)于默克公司來說，要想打贏這場(chǎng)硬仗，需要相對(duì)更加集中的投入。默克研發(fā)總監(jiān)Roger Perlmutter認(rèn)為Keytruda絕對(duì)是一款值得整個(gè)默克公司全身心投入研發(fā)的藥物。事實(shí)證明了，Keytruda的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)是非常正確的，在有能力的研究者推進(jìn)研究的過程中，還有遠(yuǎn)見和魄力的公司管理層人士為其保駕護(hù)航，才有了K藥現(xiàn)在的傳奇。

       其實(shí)，除了默沙東這樣的老牌腫瘤免疫巨頭，近幾年，富有創(chuàng)新性、實(shí)力雄厚、主攻腫瘤免疫的創(chuàng)新藥公司不在少數(shù)，比如基石藥業(yè)、科望生物、鴻運(yùn)華寧等等，而這些公司雖然成立時(shí)間不長(zhǎng)，但也取得了不錯(cuò)的成績(jī)。就拿基石藥業(yè)來說，今年5月份完成2.6億美元大規(guī)模B輪融資，再到6月份短短20天內(nèi)達(dá)成兩項(xiàng)創(chuàng)新藥跨境商業(yè)合作。而基石藥業(yè)企業(yè)發(fā)展部全球主管、高級(jí)副總裁袁斌博士在加入基石藥業(yè)前層擔(dān)任默沙東癌癥類藥物商務(wù)拓展全球主管和執(zhí)行總監(jiān)，成功完成了超過30項(xiàng)項(xiàng)目并購(gòu)、轉(zhuǎn)讓及Keytruda合作協(xié)議?？茖W(xué)事務(wù)高級(jí)副總裁JON WANG（王辛中博士）加入基石藥業(yè)前，曾任波士頓默克研究實(shí)驗(yàn)室(Merck Research Laboratories)的免疫腫瘤學(xué)研究主任總監(jiān)，期間為了更好地理解Keytruda耐藥機(jī)制以克服目前在癌癥治療中的免疫療法的各種障礙，領(lǐng)導(dǎo)和主持多個(gè)研究項(xiàng)目，還積極參加評(píng)估合作機(jī)會(huì)以豐富默克的產(chǎn)品線及擴(kuò)大Keytruda的市場(chǎng)范圍。

       無(wú)論是老牌公司默克還是新興公司基石藥業(yè)、科望生物、鴻運(yùn)華寧等等，優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)配置不得不說是及其重要的，深謀遠(yuǎn)慮的將領(lǐng)才能領(lǐng)導(dǎo)好士兵打好勝仗，這是毋庸置疑的。因此，在向上發(fā)展的進(jìn)程中，研發(fā)層和領(lǐng)導(dǎo)層都需要不斷汲取知識(shí)，至少保證不會(huì)“書到用時(shí)方恨少”。為此，貝殼社特別設(shè)計(jì)了TP抗體藥研發(fā)課，是貝殼社聯(lián)合藥咖薈、ACROBiosystems、泰格醫(yī)藥以及CABS (中美生物醫(yī)藥協(xié)會(huì)) 、SAPA-GP (大費(fèi)城美中醫(yī)藥協(xié)會(huì))、CABA(美中生物醫(yī)藥協(xié)會(huì))等機(jī)構(gòu)，聯(lián)合打造的國(guó)內(nèi)專業(yè)的抗體藥研發(fā)課程。通過小班化培訓(xùn)和與一線科學(xué)家零距離互動(dòng)，多維度看抗體藥發(fā)展歷程、研發(fā)現(xiàn)狀和趨勢(shì)；通過對(duì)各類疾病抗體藥物研發(fā)案例解讀，親歷抗體藥的立項(xiàng)的全過程，啟發(fā)研發(fā)思路。加入我們，或許可以碰撞出下一份神力！

       原標(biāo)題：“神藥”發(fā)神力，keytruda究竟神在哪里？