衛(wèi)材與百健合作開發(fā)的阿爾茨海默病新藥2期臨床結(jié)果喜人

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作者：探索菌來源：生物探索

2018-07-31

發(fā)治療阿爾茨海默癥的藥物一直是條艱辛之路，因此，即使是取得一點(diǎn)點(diǎn)的成功也會(huì)讓人興奮。近日，由衛(wèi)材（Eisai）與百?。˙iogen）合作開發(fā)的阿茲海默病新藥BAN2401“驚喜亮相”于阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)國際會(huì)議上。這一半年前還不被看好的藥物帶著出色的2期臨床數(shù)據(jù)引起醫(yī)藥圈和媒體廣泛關(guān)注。

許多科學(xué)家認(rèn)為，β-淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的罪魁禍?zhǔn)祝渥钄嗌窠?jīng)元之間的傳遞，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。BAN2401是由美國百?。˙iogen）公司和日本衛(wèi)材（Eisai）公司共同研發(fā)的一款治療阿爾茨海默癥的新藥物。和其他一些開發(fā)中的藥物一樣，BAN2401是一種抗體，目標(biāo)是清除β-淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)。

01 峰回路轉(zhuǎn)的成績

早期的分析表明，在治療12個(gè)月后，與安慰劑相比，BAN2401至少有80%的可能性將認(rèn)知能力衰退的比率降低25%或更多。2017年12月，百健和衛(wèi)材透露該藥物沒有達(dá)到要求。但是峰回路轉(zhuǎn)，在7月25日的阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)國際會(huì)議上，衛(wèi)材神經(jīng)科主任Lynn Kramer在報(bào)告中說這一可能性可達(dá)到64%。兩家公司共同發(fā)布聲明，BAN2401可能會(huì)減緩阿爾茨海默癥患者認(rèn)知能力下降的速度，并逆轉(zhuǎn)大腦蛋白質(zhì)的形成導(dǎo)致的神經(jīng)退行性變化。

該試驗(yàn)納入了856名早期輕微阿爾茨海默癥的患者，采用一種新的認(rèn)知功能測量工具——阿爾茨海默癥綜合評分（ADCOMS）檢測早期疾病患者的細(xì)微變化。公司還開發(fā)了一項(xiàng)創(chuàng)新而復(fù)雜的研究設(shè)計(jì)，不是將患者隨機(jī)分配進(jìn)入五個(gè)治療組，而是每個(gè)患者得到不同的藥物劑量，分配系統(tǒng)增加了患者接受到最精確劑量的可能性。

為了更早地了解這種藥物的療效，研究人員還采用Bayesian統(tǒng)計(jì)方法來分析不同患者在試驗(yàn)過程中對藥物的反應(yīng)，而不是等到試驗(yàn)結(jié)束之后才進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。研究人員Fargo說，這是在阿爾茨海默癥試驗(yàn)中首次使用Bayesian統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，并認(rèn)為Baysesian的分析可以幫助更快地決定是否進(jìn)入第三階段。

兩家公司在本月早些時(shí)候宣布，在一些患者中，這種藥物產(chǎn)生了顯著的效果。在最新報(bào)告中，經(jīng)過18個(gè)月治療后，通過ADCOMS測量，試驗(yàn)中服用五種藥物劑量中劑量的161名患者的認(rèn)知能力下降速度比服用安慰劑的患者慢了30%。通過另一種更傳統(tǒng)的認(rèn)知測量工具——阿爾茨海默癥評估量表—認(rèn)知亞量表，這一組的下降速度比安慰劑慢了47%。腦成像技術(shù)還顯示，該藥物降低了所有劑量組患者淀粉樣蛋白斑塊的水平，在經(jīng)過18個(gè)月的治療后，81%的參與者發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白陰性。

“如果這些結(jié)果在第三階段的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，那么我們有望擁有第一個(gè)同時(shí)實(shí)現(xiàn)減緩認(rèn)知衰退和清除β淀粉樣蛋白的抗癡呆藥物，”伊利諾斯州芝加哥的阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)科學(xué)項(xiàng)目與外聯(lián)處的主任，Keith Fargo說，“但是不知道他們是否會(huì)一直持續(xù)到第三階段的試驗(yàn)。”

02 謹(jǐn)慎期待

但Kramer也描述了試驗(yàn)有意料之外的潛在問題。研究人員對患者腦部水腫情況進(jìn)行了監(jiān)測，這是該藥物和其他淀粉樣抗體的一種潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，尤其是增加了APOE4基因攜帶者患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)，并與其認(rèn)知能力快速下降有關(guān)。2014年7月，一家監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求停止將APOE4基因攜帶者分配到劑量組，該公司遵守了這一要求。

這一變化不僅減少了高劑量組的樣本量，還產(chǎn)生了一個(gè)潛在的混雜變量：該組是因?yàn)樗幬镒饔枚@示出較慢的神經(jīng)退行性變化，還是因?yàn)樵摻M所含人群幾乎不會(huì)從遺傳上傾向于快速衰退？

在某種程度上由于這種變化，“我認(rèn)為人們可能不會(huì)像以前那樣興奮。”哥倫比亞大學(xué)Vagelos學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家Lawrence Honig在談到會(huì)議的演講時(shí)說。他沒有參與這項(xiàng)研究，但他是百健和衛(wèi)材其他藥物的研發(fā)人員。Honig說，“研究中隨機(jī)化的改變確實(shí)會(huì)影響結(jié)果的解釋，但即使沒有這些，試驗(yàn)也不是決定性的。”他指出，其他阿爾茨海默癥藥物的候選藥物在第二階段看起來很有希望，但是在后面更大規(guī)模的研究中卻不幸失敗。

目前尚不清楚百健和衛(wèi)材下一步的研究計(jì)劃（證明該藥物的有效性）。很顯然，BAN2401將是阿爾茨海默癥候選藥物中受到密切關(guān)注的少數(shù)藥物之一。此外，兩家公司還聯(lián)合開發(fā)了一種淀粉靶向抗體aducanumab，該抗體在2015年直接進(jìn)入了一項(xiàng)大型三期研究，此前有跡象表明，只有125名患者受益。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)將在2020年產(chǎn)生結(jié)果。

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