如何預(yù)防阿爾茨海默?。磕阆胫赖亩荚谶@里

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作者：蘇揚(yáng) 來源：醫(yī)藥魔方

2018-07-30

通過生活方式改變來降低罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，這種理念從前一直遭受質(zhì)疑，但目前來講已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明這種方式是可行的。本文整理自Nature專題報(bào)道，圖：富含橄欖油的地中海飲食有可能降低罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

長(zhǎng)久以來，阿爾茨海默病一直被認(rèn)為是一種與衰老相關(guān)的疾病，而且遺傳因素也是疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。但是目前已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明，生活方式的改變與遺傳因素一樣也能夠影響罹患該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

然而盡管過去幾十年來已經(jīng)有著為數(shù)眾多的證據(jù)作為支撐，但整個(gè)學(xué)界對(duì)這種理念的接受過程依然十分緩慢。

舉個(gè)例子。在2010年的一次會(huì)議中，美國(guó)NIH邀請(qǐng)了阿爾茨海默病領(lǐng)域的15位專家一起討論阿爾茨海默病預(yù)防領(lǐng)域最前沿的研究進(jìn)展和共識(shí)。

雖然當(dāng)時(shí)已經(jīng)有了非常鼓舞人心的證據(jù)表明生活方式改變，比如多運(yùn)動(dòng)，多動(dòng)腦，以及健康飲食能夠降低大腦退行 (brain degeneration) 的風(fēng)險(xiǎn)。比如，2006年的一項(xiàng)研究跟蹤了超過2200名紐約市居民長(zhǎng)達(dá)四年的時(shí)間，研究人員發(fā)現(xiàn)堅(jiān)持地中海飲食 (富含谷物，水果，蔬菜，魚以及橄欖油) 的人比那些吃肉類和奶制品很多的人罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)能夠低40%[1]。

在三天的會(huì)議時(shí)間里，NIH的人聽完了這些最前沿的研究進(jìn)展。但他們最終卻沒有被說服。他們的結(jié)論是，當(dāng)時(shí)的證據(jù)并不足以表明生活方式的選擇與阿爾茨海默病之間存在因果關(guān)系 [2]，不同的研究中使用的研究方法以及疾病的診斷一致性較差。

NIH的人還指出了這些研究的其他一些缺陷，比如樣本量小，跟蹤時(shí)間不夠長(zhǎng)等等。他們認(rèn)為，雖然當(dāng)時(shí)也在進(jìn)行著很多很有潛力的研究，但急需要進(jìn)行大樣本的，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，并且隨訪期長(zhǎng)的隨機(jī)試驗(yàn)來確定生活方式的不同到底會(huì)不會(huì)影響罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，以及何種生活方式會(huì)產(chǎn)生這種影響。

而在八年以后，觀察性研究以及新的試驗(yàn)已經(jīng)使我們對(duì)阿爾茨海默病的觀念產(chǎn)生了劇變。在NIH發(fā)表他們對(duì)該領(lǐng)域持懷疑態(tài)度的共識(shí)之后僅僅三年，36個(gè)國(guó)家的109名科學(xué)家就聯(lián)名向倫敦的 G8 Dementia Summit 提交了一封信 [3]，他們稱當(dāng)時(shí)已有足夠的證據(jù)證明如果鼓勵(lì)中年人進(jìn)行體重控制，停止吸煙等生活方式的改變，那么到2025年將會(huì)減少大約五分之一的阿爾茨海默病新發(fā)病例。

2017年的一項(xiàng)研究整理了與癡呆癥相關(guān)的九個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素 [9]，包括兒童時(shí)期教育水平，中年時(shí)期高血壓等等。研究人員預(yù)計(jì)35%的癡呆癥與這些可控的風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)。而這一結(jié)論也就使這些生活方式相關(guān)的因素比很多基因變異相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)影響力更大，因?yàn)榭梢赃M(jìn)行人為干預(yù)。

關(guān)于疾病預(yù)防可行性的最強(qiáng)有力的證據(jù)來源于流行病學(xué)的數(shù)據(jù)。在過去20年間，美國(guó)、英國(guó)、加拿大等高收入國(guó)家的癡呆癥發(fā)病率下降了高達(dá)20%[4-5]。

目前還沒有任何一種藥物能夠有效阻止阿爾茨海默病的病情進(jìn)展，而阿爾茨海默病占癡呆癥的三分之二，因此疾病的治療并無法解釋發(fā)病率下降的這種現(xiàn)象。而這種現(xiàn)象更可能是由于高收入國(guó)家人群生活方式改變引起的。

“如果真有一種藥物能夠達(dá)到類似的效果，那真是猶如神賜。”UCL的**科醫(yī)生Gill Livingston說。

食物大腦

學(xué)界長(zhǎng)久以來一直認(rèn)為認(rèn)知功能下降是衰老的一種自然過程，而且遺傳因素也能夠?qū)е逻@種風(fēng)險(xiǎn)增加。這種觀點(diǎn)是基于很多合理的分析而得出的：65歲以上的老年人每五年罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)加倍。而且攜帶APOEε4基因變異的人比不攜帶這種基因變異的人患病風(fēng)險(xiǎn)能夠高五倍之多。

但盡管NIH的人當(dāng)時(shí)對(duì)該領(lǐng)域研究的態(tài)度很保守，但當(dāng)時(shí)一些研究人員已經(jīng)開始開始進(jìn)行預(yù)防阿爾茨海默病相關(guān)的更高質(zhì)量的研究。從2010年開始，越來越多的高質(zhì)量研究為這個(gè)領(lǐng)域提供了更多更強(qiáng)有力的證據(jù)。

特別是飲食控制，飲食控制是一種可控性更高的風(fēng)險(xiǎn)因素。2013年的一項(xiàng)研究中[6]，西班牙研究人員隨機(jī)將超過500名55歲到80歲的，心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群隨機(jī)分配到低脂肪飲食組或者地中海飲食組。這項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)六年的研究發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持地中海飲食的人認(rèn)知功能測(cè)試分?jǐn)?shù)更高。

最近，一些研究人員開始研究飲食是如何影響大腦的。今年年初，兩項(xiàng)研究 [7-8] 表明那些堅(jiān)持地中海飲食的健康的中年人的大腦，相比不堅(jiān)持地中海飲食的對(duì)照組的人的大腦，其MRI結(jié)果顯示大腦的萎縮程度更低，淀粉蛋白的蓄積水平更低。該項(xiàng)研究的其中一位作者，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家Lisa Mosconi說：“如果堅(jiān)持西式飲食習(xí)慣，大腦衰老的會(huì)更快，而地中海飲食則具有保護(hù)作用。”

而關(guān)于這種保護(hù)作用的機(jī)制現(xiàn)在也越來越清晰了。飲食有可能會(huì)影響大腦的炎癥水平以及氧化應(yīng)激，高炎癥和氧化應(yīng)激水平能夠促進(jìn)腦內(nèi)斑塊以及纏結(jié)的形成，從而對(duì)阿爾茨海默病人的腦內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生損傷。

而且因?yàn)楝F(xiàn)在已經(jīng)能夠在疾病癥狀出現(xiàn)的幾十年之前就檢測(cè)到疾病的跡象 (比如beta淀粉蛋白檢測(cè))，這也就意味著我們有很長(zhǎng)的時(shí)間窗口去對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)。

但關(guān)于具體的某種食物或者營(yíng)養(yǎng)元素是否會(huì)影響大腦的健康水平，這方面的研究并沒有得出一致性的結(jié)論。雖然有一些研究發(fā)現(xiàn)藍(lán)莓以及葡萄汁能夠產(chǎn)生保護(hù)性作用，但是相關(guān)數(shù)據(jù)很有限。關(guān)于魚類，omega-3脂肪酸，抗氧化劑以及維生素A、B、C等等相關(guān)的研究有時(shí)候會(huì)得出相反的結(jié)論。目前的觀點(diǎn)主要還是認(rèn)為應(yīng)該堅(jiān)持多元飲食，而不是只吃某一種食物來達(dá)到預(yù)防疾病的目的。

其實(shí)這些關(guān)于飲食的研究還能夠解釋阿爾茨海默病與代謝或者高血壓，高血脂，肥胖，2型糖尿病等疾病的關(guān)聯(lián)。因?yàn)樵絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明飲食也是這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。

除了飲食，鍛煉也是一種提高大腦健康水平的很有潛力的一種方式。2011年有一項(xiàng)針對(duì)15項(xiàng)研究，涉及超過33000名無癡呆癥的，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12年的薈萃分析 [9] 發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行體育鍛煉能夠?qū)拐J(rèn)知功能下降。而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)鍛煉能夠改善記憶力，降低beta淀粉蛋白斑塊的蓄積。

但這方面的研究也存在沖突，比如一些研究發(fā)現(xiàn)只有高強(qiáng)度的鍛煉能夠改善大腦的健康水平，而另一些研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)的無氧訓(xùn)練對(duì)大腦也有益處。

而且隨著研究的進(jìn)一步深入，科研人員也開始懷疑鍛煉對(duì)大腦的保護(hù)作用是間接性作用，鍛煉能夠改善肥胖或者高血壓，促進(jìn)進(jìn)入大腦的血流量，以及促進(jìn)大腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生成。

社交健康

該領(lǐng)域的一些最強(qiáng)有力的證據(jù)其實(shí)來自于阿爾茨海默病與教育水平關(guān)聯(lián)的研究，研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)教育之后每增加一年的教育時(shí)間都會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的獲益。

盡管2010年NIH的共識(shí)認(rèn)為教育因素與其他因素相互糾纏，很難將這些因素剔除，但2017年的一項(xiàng)研究 [10] 對(duì)涉及超過55000人的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，每完成一年的正規(guī)教育患病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)相應(yīng)地下降。

教育水平的提高 (以及健康管理和生活條件的改善) 或許能夠解釋為何在過去二十年間高收入國(guó)家的癡呆癥發(fā)病率在下降。教育能夠促進(jìn)新神經(jīng)元和神經(jīng)連接的形成，從而降低了認(rèn)知功能下降對(duì)日常生活產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)。

建立認(rèn)知儲(chǔ)備(cognitive reserve) 有可能能夠?qū)刮磥碚J(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，而這也能夠解釋目前發(fā)現(xiàn)的一些證據(jù)，比如有研究發(fā)現(xiàn)即使接受有限的學(xué)校教育，以及進(jìn)行足夠的社交，使用拼圖刺激智力，這些方式都能夠使大腦保持健康，而與此相反，社交孤立則是有害的。

在2017年的一項(xiàng)研究中[4]，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，聽力障礙比教育對(duì)認(rèn)知功能健康的影響更大。他們懷疑聽覺能夠保持大腦的活躍狀態(tài)。

在一項(xiàng)去年發(fā)表的觀察性研究中 [11]，科研人員也發(fā)現(xiàn)使用助聽器的人相比那些沒有使用助聽器的聽覺障礙人群，其罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)更低。

除了以上這些因素，婚姻似乎也是一個(gè)影響因素。在一項(xiàng)去年發(fā)表的涉及15項(xiàng)研究的綜述中 [12]，科研人員發(fā)現(xiàn)單身的人比結(jié)婚的人罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)高42%。

隨著這些樣本量更大，隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究的增加，阿爾茨海默病的其他一些風(fēng)險(xiǎn)因素也逐漸開始浮出水面，比如抑郁和缺乏睡眠。實(shí)際上在2017年的涉及27項(xiàng)研究的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，睡眠問題能夠?qū)⒄J(rèn)知損傷的風(fēng)險(xiǎn)提高65%，而睡眠障礙也有可能解釋大約15%的阿爾茨海默病病例。

另外的一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素是創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。今年發(fā)表的一項(xiàng)研究 [14]涉及丹麥將近280萬人，時(shí)間跨度超過36年的數(shù)據(jù)。研究人員發(fā)現(xiàn)腦損傷與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，而且這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著TBI次數(shù)的增多以及損傷發(fā)生時(shí)年齡更低而升高。

個(gè)人建議

大家也可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了，其實(shí)以上大部分研究結(jié)論與醫(yī)生通常給出的保持身心健康的建議并不相違背。但是想要將這些研究結(jié)論轉(zhuǎn)化為對(duì)單個(gè)個(gè)體的，預(yù)防阿爾茨海默病的建議卻沒有想象中那么容易。

這一定程度上是由于這些研究中的細(xì)微差別所導(dǎo)致的。比如一些研究發(fā)現(xiàn)同樣的生活方式改變對(duì)不同年齡群體的人會(huì)產(chǎn)生不同甚至相反的影響。中年時(shí)期的超重似乎會(huì)增加阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于60歲以上的人群而言，超重可能對(duì)阿爾茨海默病來講會(huì)產(chǎn)生保護(hù)作用。

除此之外，膽固醇水平雖然對(duì)中年人來講是一個(gè)很重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，但對(duì)老年人來講卻沒那么重要。

所以與其專注于單一的疾病預(yù)防策略，比如只進(jìn)行飲食控制或只進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，采用多種策略結(jié)合的方式進(jìn)行疾病預(yù)防似乎可行性會(huì)更高。

2009年至2011年，赫爾辛基的研究人員將1200名60-77歲的癡呆癥高風(fēng)險(xiǎn)人群分配到進(jìn)行飲食控制，鍛煉，認(rèn)知功能訓(xùn)練以及心血管風(fēng)險(xiǎn)管控組，或者只接受常規(guī)的健康建議的對(duì)照組。

讓這些研究人員意外的是，兩組的人均出現(xiàn)了認(rèn)知功能的改善，大概是因?yàn)閷?duì)照組也接受了一些建議使他們對(duì)自己的生活方式進(jìn)行了積極的改變。

但研究人員發(fā)現(xiàn)在兩年之后 [15]，實(shí)驗(yàn)組的記憶等方面的功能出現(xiàn)了25%的提高，而且即使是APOEε4攜帶者也能夠從這種干預(yù)過程中獲益 [16]。而這也就意味著，即使存在著罹患阿爾茨海默病的基因風(fēng)險(xiǎn)，也并不意味著這個(gè)群體就得坐以待斃，什么都做不了。

Richard Isaacson在2013年成立了美國(guó)第一家阿爾茨海默病疾病預(yù)防診所。Isaacson和他的同事收集了超過600名27-96歲的人群的數(shù)據(jù)，其中的一些人已經(jīng)患有癡呆癥。

當(dāng)病人來到診所來尋找降低罹患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的方式的時(shí)候，他們會(huì)對(duì)這些人進(jìn)行相關(guān)信息的收集，包括血液相關(guān)生物標(biāo)志物，基因信息，生活習(xí)慣以及認(rèn)知功能評(píng)分。他們同時(shí)也會(huì)參考這些人的學(xué)校教育時(shí)成績(jī)，腹部脂肪堆積以及睡眠時(shí)做夢(mèng)的次數(shù)等方面的信息。

Richard Isaacson正在與病人進(jìn)行交流

每個(gè)參與者都會(huì)給予個(gè)性化的預(yù)防建議，可能包括間歇性禁食，經(jīng)常鍛煉或者進(jìn)行體能訓(xùn)練。

2016年的時(shí)候，Isaacson的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，僅僅在進(jìn)行個(gè)性化預(yù)防方案的6個(gè)月之后，這些人就表現(xiàn)出了大腦決策功能以及處理速度方面的提高 [17]。他們也很快會(huì)公開紐約診所進(jìn)行的涉及超過150人的研究數(shù)據(jù)，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)研究的早期結(jié)果也是非常積極的。

在這些工作的基礎(chǔ)上，Isaacson懷疑大約60%的生活方式建議對(duì)每個(gè)人都是通用的，比如進(jìn)行地中海飲食似乎對(duì)所有人來說都會(huì)產(chǎn)生益處。而剩下的40%的建議則是很個(gè)性化的，比如對(duì)心血管疾病、睡眠呼吸暫停進(jìn)行治療，或者進(jìn)行特定類型的體育運(yùn)動(dòng)。

在2010年之后，NIH已經(jīng)對(duì)預(yù)防阿爾茨海默病開始變得更加樂觀了。在2017年的一項(xiàng)報(bào)告中 [18]，NIH的相關(guān)人員也承認(rèn)這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。NIH目前也在進(jìn)行或者支持一些認(rèn)知訓(xùn)練，血壓控制，體育鍛煉等方面因素對(duì)癡呆癥影響的研究。

但在這項(xiàng)報(bào)告的結(jié)論中依然說道，目前的證據(jù)依然不夠充分，還不足以支持去推廣涉及全民的健康運(yùn)動(dòng)，以對(duì)大腦健康進(jìn)行保護(hù)。雖然目前的一些證據(jù)質(zhì)量還不夠高，但已經(jīng)有越來越多的人認(rèn)為，很多阿爾茨海默病病例是可以事先預(yù)防的。該領(lǐng)域在未來幾年內(nèi)也會(huì)有更多更加確鑿的證據(jù)出現(xiàn)。

“我們應(yīng)該對(duì)癡呆癥的預(yù)防充滿信心，看起來我們確實(shí)有能力做出一些改變。” Livingston說。

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