中國在美上市的原研藥將誕生 誰能率先跑出？

       自2015年藥品審評制度改革之后，一系列促進藥物研發(fā)、提高藥品質(zhì)量的政策陸續(xù)落地。國內(nèi)整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進入全新階段，創(chuàng)新藥的數(shù)量也呈現(xiàn)爆發(fā)式的增長。在國內(nèi)新藥申報如火如荼進行的時候，也有不少優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企積極布局國際市場，預(yù)計2020年將有國產(chǎn)新藥在美國上市。中國第一個在美國上市的原研藥物即將出現(xiàn)，最終將花落誰家？

       百濟神州：BGB-3111和BGB-A317 

       百濟神州成立于2010年，是一家根植于中國的全球性商業(yè)化生物醫(yī)藥公司，致力于成為分子靶向藥物和免疫腫瘤藥物研發(fā)及商業(yè)創(chuàng)新領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者。自2015年藥審制度改革以來，中國的醫(yī)藥環(huán)境發(fā)生了很多變化，特別是CFDA對有中國研究者參與的全球臨床研究提供了大力支持，促進中國臨床試驗融入全球臨床開發(fā)體系，加速了創(chuàng)新藥物在本土上市的進程。借政策東風(fēng)，百濟神州成為了唯一在中國和全球同步開展注冊性臨床試驗的中國抗腫瘤生物制藥企業(yè)。

       截至目前，百濟神州正在全球范圍內(nèi)開展數(shù)十項臨床試驗，其中已經(jīng)啟動和即將啟動的國際多中心III期研究和關(guān)鍵性II期研究多達14項。百濟神州自主開發(fā)的第二代BTK抑制劑Zanubrutinib（BGB-3111）是目前研發(fā)進度最快的項目，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于同類已上市藥品。百濟神州宣布FDA授予Zanubrutinib治療華氏巨球蛋白血癥患者的快速通道資格，計劃2019年上半年提交美國新藥上市申請，預(yù)計能于2020年之前獲批上市。

       百濟神州也是國內(nèi)少有同時擁有PD-1和PD-L1研發(fā)管線的企業(yè)，旗下PD-1單抗BGB-A317廣受關(guān)注，該藥與目前獲批上市的PD-1抗體不同，其在Fc區(qū)域的設(shè)計能程度上減少由其他免疫細(xì)胞帶來的負(fù)面調(diào)節(jié)作用。該PD-1單抗已在霍奇金淋巴瘤治療中顯示出良好的療效，將于今年下半年在國內(nèi)提交上市申請。極具潛力的研發(fā)管線，讓眾多投資者對其相當(dāng)看好，資本的涌入，也極大的推動了百濟神州各項臨床試驗的進行。

       康弘藥業(yè)：康柏西普，國產(chǎn)單抗的驕傲

       康弘藥業(yè)旗下子公司康弘生物于2016年9月30日取得美國FDA關(guān)于準(zhǔn)許康柏西普眼用注射液在美國開展?jié)裥阅挲g相關(guān)性黃斑變性（wAMD）III期臨床試驗的通知，引發(fā)業(yè)內(nèi)轟動，這意味著康柏西普在美國市場的申報被免除Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，直接進入Ⅲ期。這也是康柏西普國際化的重要里程碑。

       2018年5月21日，康弘藥業(yè)發(fā)布《關(guān)于子公司在美國開展康柏西普玻璃體腔眼用注射液臨床試驗項目啟動的公告》，將在全球多地展開臨床試驗，預(yù)算高達15億人民幣，這也是國內(nèi)企業(yè)美國迄今為止標(biāo)準(zhǔn)的一項臨床研究?？蛋匚髌赵趪鴥?nèi)具有良好的口碑，效果、價格與雷珠單抗比均有優(yōu)勢，目前是國內(nèi)治療黃斑變性藥物的龍頭產(chǎn)品。此次重金布局國際市場，可以看出康弘藥業(yè)的野心，若試驗一切順利，預(yù)計康柏西普最快將于2020年在美國上市。

       目前全球抗VEGF眼用注射液市場規(guī)模超90億美金，未來有望突破100億美元。目前，全球抗VEGF眼用注射液主要包括雷珠單抗和阿柏西普。2017年，全球抗VEGF眼用注射液市場規(guī)模約92.37億美金，其中雷珠單抗約33.08億美金、阿柏西普約59.29億美金。

       隨著全球老齡化不斷加速，未來預(yù)計將突破100億美元?？蛋匚髌諏⑴c目前美國已上市的品種阿柏西普進行頭對頭試驗，若成功獲批上市，將受益于抗VEGF眼用注射液領(lǐng)域交替用藥的特性。預(yù)計康柏西普獲批后有望占據(jù)海外市場15%左右份額，海外峰值銷售有望達到15億美金。

       和記黃埔醫(yī)藥：沃利替尼，高選擇性c-Met靶向藥

       和記黃埔醫(yī)藥成立于2002年，專注于研發(fā)治療癌癥和自身免疫性疾病的創(chuàng)新藥物，目前公司共有300余名來自海內(nèi)外，擁有豐富新藥研發(fā)經(jīng)驗的科研人員，研制出了一系列高選擇性的小分子酪氨酸激酶抑制劑。和記黃埔醫(yī)藥目前正在北美、歐洲、澳大利亞及大中華區(qū)廣泛開展臨床研究，公司旗下沃利替尼是其研發(fā)進度最快的重磅抗癌藥。

       沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司和阿斯利康公司共同開發(fā)的一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑（IC50 4nM）。在一系列臨床前腫瘤動物模型中已證明其可有效地抑制腫瘤生長，尤其是對攜帶c-Met基因擴增或c-Met蛋白過度表達等異常的腫瘤具有顯著的抑制作用。沃利替尼在晚期癌癥患者的臨床試驗中顯現(xiàn)出良好的安全性，耐受性及藥效/藥代動力學(xué)特性， 其在多種腫瘤類型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

       目前，沃利替尼的全球開發(fā)已涵蓋多種c-Met異常的實體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌，腎癌，胃癌及結(jié)直腸癌等，在多個適應(yīng)癥中都進入了關(guān)鍵研究，其中針對乳頭狀腎細(xì)胞癌臨床試驗已經(jīng)進行到三期。目前，全球暫時還沒有選擇性的c-Met抑制劑成功上市，而沃利替尼有望成為first-in-class品種，成為全球第一個高選擇性c-Met靶向藥，擁有成為重磅藥物的潛力。

       （數(shù)據(jù)來源：和記黃埔醫(yī)藥官網(wǎng)）

       貝達藥業(yè)：愛沙替尼（X-396），新一代ALK抑制劑

       貝達藥業(yè)是國內(nèi)比較典型的單品打天下的企業(yè)，依靠其主打產(chǎn)品?？颂婺嵩趪鴥?nèi)抗癌藥物市場占據(jù)了一席之地，但現(xiàn)在依靠“單品打天下”的日子顯然已經(jīng)不好過。貝達藥業(yè)發(fā)布的2017年財報顯示，公司營收凈利均出現(xiàn)下滑，?？颂婺岬闹饕偲芳翘婺帷⒍蚵逄婺嵩谥袊膶＠训狡?，多家企業(yè)積極申請吉非替尼仿制藥，層出不窮的競品搶占市場，對貝達藥業(yè)來說壓力不小。

       通過不到一年時間的合作并購，貝達已經(jīng)布局了6個處于臨床I～Ⅲ期的創(chuàng)新藥品種，其中便包括ALK抑制劑愛沙替尼。同時隨著2018年上半年財報預(yù)告的公布，可發(fā)現(xiàn)貝達藥業(yè)的?？颂婺嵋詢r換量的意圖已經(jīng)得到市場的充分反饋，銷售量同比增長了28.54%，多條藥物研發(fā)管線在積極推進中，前景一片大好。

       愛沙替尼是單靶點（ALK）抑制劑，是第二代ALK抑制劑。最初由Xcovery研發(fā)，2014年授權(quán)給貝達藥業(yè)。愛沙替尼國內(nèi)外均有申報，國外NSCLC適應(yīng)癥開展III期臨床，黑色素瘤開展II期臨床；國內(nèi)開展NSCLC三期臨床。愛沙替尼可有效治療腦轉(zhuǎn)移，其對ALK突變，如T1151M、G1269A、L1196M、G1202R和V1149M，均顯示活性，對ALK陽性患者的總應(yīng)答率達92%。

       ALK抑制劑一線治療非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)顯示，愛沙替尼和羅氏制藥2017年獲批的艾樂替尼是療效的兩個品種。在國際市場，愛沙替尼很大可能是第3個一線ALK抑制劑，其療效優(yōu)于2017年先后獲批的前兩個ALK抑制劑色瑞替尼和艾樂替尼，若能順利獲批，預(yù)計海外銷售市場將達到3億美元。

       億帆醫(yī)藥：第三代長效G-CSF，貝格司亭

       2016年，億帆醫(yī)藥10億元收購創(chuàng)新藥研發(fā)公司DHY（健能隆）53.6%的股份，獲得先進新藥研發(fā)平臺及一系列處于臨床和臨床前階段的創(chuàng)新型大分子生物藥，其中包括已在全球和中國進入Ⅲ期臨床的創(chuàng)新藥貝格司亭（F-627）。

       貝格司亭是新一代重組長效型人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）， 其功能分子G-CSF和另一類集落刺激因子GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）在臨床上都是主要用于治療腫瘤患者因放化療引起的粒細(xì)胞減少癥，防止感染或者其他并發(fā)癥，是輔助腫瘤治療的常規(guī)手段。

       從全球銷售情況來看，G-CSF市場份額基本被安進的產(chǎn)品占據(jù)，在整個G-CSF市場上占據(jù)主要地位。在國內(nèi)市場，已上市的長效G-CSF藥物有石藥集團的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白和恒瑞的19K。

       目前，短效型G-CSF進入國家醫(yī)保目錄（乙類）多年，地位短期內(nèi)難以動搖，長效G-CSF需要用療效優(yōu)勢來競爭市場份額。從目前公布的臨床試驗信息來看，貝格司亭療效不劣于安進Neulasta，安全性相似，若一切順利，預(yù)計能在2019年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

       結(jié)語

       隨著國內(nèi)新藥研發(fā)環(huán)境的不斷改善，已經(jīng)涌現(xiàn)不少高質(zhì)量的創(chuàng)新型研發(fā)藥企。除去上述的5家藥企布局國際市場外，諸如正大天晴、康寧杰瑞、麗珠藥業(yè)、康方生物等企業(yè)均有新藥臨床試驗在海外開展。中國新藥走向國際市場，已經(jīng)是觸眼可及的未來。