淺析快速通道、突破性療法通道、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審批

       FDA有四條特別的審批程序：

        優(yōu)先審批Priority Review

        突破性療法Breakthrough Therapy

        加速批準(zhǔn)Accelerated Approval

        快速通道Fast Track

       快速通道、突破性療法及優(yōu)先審評(píng)：資格認(rèn)定；加速批準(zhǔn)為批準(zhǔn)途徑。

       優(yōu)先審評(píng)PriorityReview

       在美國(guó)銷售的每一種藥物，在批準(zhǔn)上市銷售前，都必須經(jīng)過(guò)FDA慎密的審查過(guò)程。為提高藥品審評(píng)時(shí)間，1992年FDA創(chuàng)建了標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)(Standard Review) 和優(yōu)先審評(píng)(Priority Review)，其中，標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)周期為10個(gè)月，而優(yōu)先審評(píng)的周期僅為6個(gè)月。

       相比標(biāo)準(zhǔn)審批的藥物，獲得優(yōu)先審評(píng)的藥物在治療、診斷或預(yù)防重大疾病方面具有更優(yōu)的安全性或有效性，主要遵從以下幾個(gè)方面：

       1. 在治療、預(yù)防或診斷上有增加有效性的證據(jù)Evidence of increased effectiveness in treatment, prevention, ordiagnosis of condition；

       2. 能消除或顯著降低藥物使用而產(chǎn)生的副反應(yīng)Elimination or substantial reduction of a treatment-limiting drugreaction；

       3. 患者的依從性增強(qiáng)，并且可預(yù)期能改善嚴(yán)重的結(jié)果Documented enhancement of patient compliance that is expected tolead to an improvement in serious outcomes；

       4. 有對(duì)新亞群患者的安全性和有效性的證據(jù)Evidence of safety and effectiveness in a new subpopulation。

       2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)46個(gè)創(chuàng)新藥的中有28個(gè)被指定為優(yōu)先審評(píng)(占比61%)，其中包括 Aliqopa,Alunbrig,Bavencio,Baxdela等。

       突破性療法Breakthrough Therapy

       突破性療法(breakthrough Therapy)是FDA于2012年7月創(chuàng)建，源于《美國(guó)食品和藥物管理局安全及創(chuàng)新法案》(FDASIA)中第902條提出一項(xiàng)新指定內(nèi)容，旨在加速開發(fā)及審查治療嚴(yán)重的或威脅生命的疾病的新藥。2013年首次使用該審評(píng)方式加快藥物審批。

       突破性療法的認(rèn)定，其初步臨床試驗(yàn)證據(jù)必須顯示該藥物在一個(gè)或多個(gè)“臨床有意義”的終點(diǎn)上可證明藥品具備“實(shí)質(zhì)性改善”，而這取決于治療效果的程度(如有效性的持續(xù)時(shí)間)和觀察到的臨床結(jié)局(Clinical outcome)的重要性。

       研發(fā)中的新藥若獲得FDA突破性療法的認(rèn)定，則可享受以下“待遇”：

       1.快速通道藥物所享有的所有特權(quán)All Fast Track designation features

       2.從I期臨床階段便可得到FDA官員的悉心指導(dǎo)Intensive guidance on an efficientdrug development program,beginning as early as Phase 1

       3.包括高級(jí)管理者在內(nèi)的組織承諾Organizational commitment involving senior managers

       但是，如果藥物在開發(fā)后期未能達(dá)到早期期望值，F(xiàn)DA 則可撤銷其候選藥資格。

       2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)46個(gè)創(chuàng)新藥的中有17個(gè)為突破性療法認(rèn)定(占比43%)，其中包括 Alunbrig,Bavencio,Besponsa等。

       快速通道Fast Track

       快速通道審評(píng)的設(shè)立主要是為了促進(jìn)治療重大疾病藥物或未滿足臨床需求藥物開發(fā)，通過(guò)加快藥物審評(píng)的過(guò)程而使這些藥物能更早一點(diǎn)到達(dá)患者手中。其中，這里的“重大疾病”是指它的存在會(huì)影響到患者的生存、日常功能，如果未治療可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，如艾滋病AIDS、阿爾茨海默病、心力衰竭、癌癥、癲癇等；而“未滿足臨床需求的藥物”是指能提供一個(gè)目前未有的治療方案或更好的治療方案(如更好的療效、更好的治療結(jié)果)。

       研發(fā)中的新藥若獲得FDA快速通道的認(rèn)定，則可享受以下“待遇”：

       1.享有與FDA更多會(huì)議交流的機(jī)會(huì)，以探討藥物研發(fā)計(jì)劃并收集更多滿足上市需求的數(shù)據(jù)More frequent meetings with FDA to discuss the drug's development plan and ensure collection of appropriate data needed to support drug approval;

       2.收到更多FDA關(guān)于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和生物標(biāo)記物等的選擇的書面文件More frequent written communication from FDA about such things asthe design of the proposed clinical trials and use of biomarkers;

       3.如果相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)符合要求，則擁有優(yōu)先審批權(quán)和加速批準(zhǔn)權(quán)Eligibility for Accelerated Approval and Priority Review,ifrelevant criteria are met;

       4.滾動(dòng)式審，即藥物申請(qǐng)公司可以提交已完成BLA或NDA章節(jié)，而不是常規(guī)的每一個(gè)章節(jié)均完成后才可進(jìn)入審評(píng)。Rolling Review,which means that a drug company can submit completedsections of its Biologic License Application (BLA) or New Drug Application(NDA) for review by FDA,rather than waiting until every section of the NDA is completed before the entire application can be reviewed.BLA or NDA review usually does not begin until the drug company has submitted the entireapplication to the FDA。

       藥物快速通道的認(rèn)定申請(qǐng)者必須是制藥企業(yè)，可于藥物研發(fā)過(guò)程中的任何階段發(fā)出申請(qǐng)，發(fā)出申請(qǐng)后，F(xiàn)DA會(huì)基于其申請(qǐng)內(nèi)容在60天內(nèi)回復(fù)是否批準(zhǔn)。

       2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)46個(gè)創(chuàng)新藥的中有18個(gè)是經(jīng)CDER快速通道審批的(占比39%)，其中包括 Aliqopa,Bavencio,Baxdela等。

       加速批準(zhǔn)Accelerated Approval

       加速批準(zhǔn)始創(chuàng)于1992年，后在2012年通過(guò)《FDA安全與創(chuàng)新法案》(FDASIA) section 901進(jìn)行修訂，即同意FDA通過(guò)采用替代終點(diǎn)surrogate endpoint或中間終點(diǎn)intermediate clinical endpoint來(lái)加速重大疾病藥物的批準(zhǔn)。

       臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證新藥在人體中安全性、有效性的重要步驟，也是新藥研發(fā)過(guò)程中耗時(shí)最長(zhǎng)(平均6-7年)、成本(約占總費(fèi)用67%)的階段，對(duì)于一些慢性進(jìn)展性疾病以及潛伏期較長(zhǎng)的疾病來(lái)說(shuō)更是如此；而在過(guò)去，F(xiàn)DA需根據(jù)這些臨床實(shí)驗(yàn)判斷藥效從而決定是否批準(zhǔn)新藥上市。為此，F(xiàn)DA于1992年設(shè)立了加速審批程序，這樣，那些能滿足臨床需求的藥物(但目前未能滿足)可通過(guò)“替代終點(diǎn)”而加速藥物的批準(zhǔn)過(guò)程。

       替代終點(diǎn)是指能夠替代臨床終點(diǎn)指標(biāo)，反映和預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)變化的指標(biāo)，如血壓、低密度脂蛋白作為替代指標(biāo)可以預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生率。雖然替代終點(diǎn)指標(biāo)可以降低藥物研發(fā)成本和試驗(yàn)難度，但不是真正的臨床終點(diǎn)指標(biāo)。替代終點(diǎn)指標(biāo)可能因?yàn)檫x擇不當(dāng)而導(dǎo)致藥物臨床試驗(yàn)失敗，因此，選擇替代終點(diǎn)指標(biāo)需要特別謹(jǐn)慎。有的替代終點(diǎn)指標(biāo)即使已經(jīng)被同類藥物治療某一疾病的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)，但用于另一個(gè)同類適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)仍然可能存在風(fēng)險(xiǎn)。

       中間終點(diǎn)本身不是一個(gè)與疾病最終結(jié)局相關(guān)的功能或癥狀測(cè)量的臨床終點(diǎn)；一個(gè)中間終點(diǎn)的改善一般不會(huì)導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率降低的價(jià)值。一個(gè)中間終點(diǎn)多是在比傳統(tǒng)接受臨床終點(diǎn)出現(xiàn)前時(shí)間點(diǎn)觀測(cè)出結(jié)果。有時(shí)，中間終點(diǎn)顯示的治療效果也可以預(yù)測(cè)最終的臨床結(jié)局，這時(shí)，中間終點(diǎn)起到了替代終點(diǎn)的作用。例如，在治療心力衰竭臨床試驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)耐量有時(shí)用作中間的終點(diǎn)。

       替代終點(diǎn)和中間終點(diǎn)的引入為新藥審批過(guò)程節(jié)省了很多時(shí)間，如FDA可基于腫瘤得到縮小的證據(jù)(而不再基于患者服用該藥后是否能活得更久)而批準(zhǔn)該抗癌新藥；如果藥物能縮小腫瘤，那么基本可以認(rèn)定它能延長(zhǎng)患者存活時(shí)間，這樣也不用去等患者真正能活得更久。

       2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)46個(gè)創(chuàng)新藥的中給予了6個(gè)藥品加速審批(占比13%)，即Aliqopa, Alunbrig,Bavencio,Benznidazole,Calquence和Imfinzi。

       FDA原文鏈接：

       https://www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Fast/default.htm.