進入21 世紀(jì)，我國新藥研究從仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌已成共識。然而，新藥創(chuàng)制是系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科協(xié)同作戰(zhàn)，難能一蹴而就。但是對我們13 億人口的大國來說，服藥的重要性不亞于吃飽穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的國計民生大事。根據(jù)我國的實際情況，新藥研究應(yīng)以開發(fā)那些結(jié)構(gòu)類型已知，療效優(yōu)于或近于現(xiàn)有同類產(chǎn)品的藥物作為主攻方向。前藥原理是將已知有生物活性而又存在某些缺點(如: 生物利用度差、性質(zhì)不穩(wěn)定、作用時間短、有異味等。)的藥物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾制成新藥即前藥，后者體外無活性，在體內(nèi)分解釋放出原藥產(chǎn)生藥效。與原藥相比，前藥保持或增強原藥的藥效，又克服原藥的缺點。前藥屬于結(jié)構(gòu)類型已知，療效優(yōu)于或近于現(xiàn)有同類藥物的創(chuàng)新藥物類型，其特點為投資少，風(fēng)險小，成功率高，因而在新藥研究中占有重要地位，尤其適合目前我國制藥工業(yè)中既有的實際情況。為推動我國新藥研究工作的發(fā)展，現(xiàn)按照結(jié)構(gòu)修飾類型綜述有關(guān)前藥原理在新藥設(shè)計中的應(yīng)用。
1含羧基藥物的前藥設(shè)計
1.1 成酯前藥設(shè)計
氨芐青霉素是耐酸、廣譜、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血藥濃度只有注射給藥的20%-40%。分析結(jié)構(gòu)表明，氨芐青霉素分子中C2羧基與C6側(cè)鏈氨基，在胃內(nèi)pH情況下解離為兩性離子，極性大是影響口服吸收的關(guān)鍵。將羧基成酯，發(fā)現(xiàn)其簡單的脂肪或芳香酯類不夠活潑，在體內(nèi)酶促分解成原藥的速度很慢，血藥濃度達不到峰值，其原因是氨芐青霉素分子中羧基鄰位的兩個甲基占有較大空間，其屏蔽作用阻礙酯酶水解所致。而將其設(shè)計成雙酯型前藥，末端酯鍵位阻較小，易于發(fā)生酶促斷裂，生成的羥甲酯不穩(wěn)定，自動分解，釋放出甲醛和氨芐青霉素，產(chǎn)生藥效，生物利用度提高3-5倍，口服幾乎定量吸收(98%-99%）。
近幾年，這種雙酯前藥設(shè)計廣泛應(yīng)用于含羧基藥物的前藥設(shè)計中。
1.2 成醛前藥設(shè)計
含羧基藥物制成醛基前藥，可增加原藥的脂溶性，顯著提高口服吸收效果，增加血藥濃度。如氟哌酸，為廣譜抗菌藥，作用強但口服吸收不完全，只有給藥劑量的35%~40%，其原因為分子中羧基與哌嗪環(huán)上的氮原子成兩性離子，不易透過生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在體內(nèi)經(jīng)氧化形成酸，口服吸收好，血藥濃度高，因而含羧酸藥物成酯不理想時，可考慮做成醛化物一試。
2含羥基藥物的前藥設(shè)計
2.1氨基酸酯前藥設(shè)計
氨基酸的羧基與母藥的羥基成酯，其氨基與無機酸成鹽，以增加藥物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯鹽酸鹽，水溶性好，血漿濃度高，但水溶液不穩(wěn)定，需在臨用前配制。其原因為分子中的氨基在制劑pH 值為3-5下質(zhì)子化，有強的吸電子效應(yīng)，活化了酯羰基，易受OH-離子進攻，使酯鍵斷裂。研究發(fā)現(xiàn)，若在酯基和氨基之間引入一個苯基，成為N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基對酯鍵的影響，又不影響體內(nèi)酶促水解反應(yīng)，如甲硝唑的這種前藥水溶性比母藥有所增強，水溶液穩(wěn)定性增加，同樣條件下可保存14 年。
2.2磷酸酯前藥設(shè)計
磷酸為三元酸，其單酯鈉鹽水溶液穩(wěn)定，體內(nèi)分解速度快，血濃度高，常用于水溶性前藥的制備。如苯妥英N3-羥甲基衍生物與磷酸成單酯鈉鹽，水溶度增加4000倍，化學(xué)穩(wěn)定性好，便于儲存，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解生成N3-羥甲基化合物不穩(wěn)定，迅速脫甲醛產(chǎn)生苯妥英發(fā)揮藥效。
3含羰基藥物的前藥設(shè)計
分子中含羰基的藥物很多，目前引人注目的前藥有希夫氏堿、肟、四氫噻唑、四氫惡唑烯醇酯。如氫化可的松是內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素，局部用藥時可使體內(nèi)濃度高于正常水平而引起一系列全身副反應(yīng)，研究表明，分子中α,β-不飽合酮的3-酮基是活性主要部分，因而將其制成前體藥物，選用半胱氨酸酯做前體基團制備了酮基前藥。局部應(yīng)用時，該前藥比母體藥物活性大，全身**小。其機制可能是在體內(nèi)噻唑環(huán)自發(fā)開環(huán)斷裂C-S 鍵，生成希夫氏堿中間體，再與皮膚內(nèi)細胞的巰基結(jié)合而積蓄于局部皮膚，在炎癥部位慢慢水解釋放出母體藥物，從而減少全身毒副作用。螺噻唑烷前藥的方法，已用于有抗癌活性的α,β-不飽合醛酮類藥物以延長作用時間和降低**。
4開鏈藥物的環(huán)狀前藥設(shè)計
開鏈藥物分子中含有兩個或兩個以上可衍化的基團，通過適當(dāng)方法把這些基團橋連起來，生成環(huán)狀前藥，以改善藥物原有的理化性質(zhì)，產(chǎn)生理想的藥物療效。如巴氯芬為γ-氨基丁酸的類似物，有防治癲癇的作用。但由于其高度離子性，給藥后進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物不到1%，將其制成環(huán)狀化合物3-(對氯苯基)-四氫吡咯，在體內(nèi)經(jīng)羥基化開環(huán)，再經(jīng)氧化形成巴氯芬產(chǎn)生藥效。由于四氫吡咯化合物為非極性分子，易于進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而藥效增加。
前藥原理在新藥設(shè)計中廣泛應(yīng)用，不僅能增加原藥的溶解性，以改變藥物的給藥途徑；改善藥物的生物利用度，增強藥效；還可以矯正藥物苦味，異味，使之易于服用，另外還可增加藥物的代謝穩(wěn)定性，以延長藥物作用時間等等?？傊?，對于藥劑學(xué)不能改善的那些藥物的不利因素均可用前藥的方法加以糾正，因而，前藥原理是新藥設(shè)計的一條重要途徑。
由于篇幅的原因，藥物研發(fā)中前藥設(shè)計策略(下)將繼續(xù)介紹其他基團的前藥設(shè)計策略。
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