中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域近期研究進展盤點

       1. 尸檢結(jié)果顯示高血壓與阿茲海默病的聯(lián)系

       近來，研究者發(fā)現(xiàn)高血壓可能是阿茲海默?。ˋD）的預(yù)兆。發(fā)表在《Neurology》的一項新研究顯示，跟正常血壓人群的大腦相比，老年高血壓患者的大腦中AD的生物標(biāo)志物增加。

       美國芝加哥Rush Medical College神經(jīng)科學(xué)系的Zoe Arvanitakis醫(yī)生解釋說，人們已知高血壓與中風(fēng)和癡呆癥有關(guān)。在這項研究中，研究者希望研究不同水平的血壓（高，正常和低血壓）與導(dǎo)致中風(fēng)和癡呆的兩種最常見原因，也即腦梗塞和斑塊和纏結(jié)之間的關(guān)系，它們亦是AD的生物標(biāo)志物。

       這項研究包括1,288名65歲及以上的人。這些參與者的平均收縮壓為134，平均舒張壓為71。2/3有高血壓史，87％使用高血壓藥物。參與者每年接受身體和神經(jīng)心理學(xué)檢查。在他們?nèi)ナ篮笤试S研究者進行尸檢，檢查他們的大腦以尋找與中風(fēng)或癡呆有關(guān)的大腦潛在變化。

       研究者用顯微鏡觀察從這些參與者獲得的組織樣本時發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的腦梗塞，也即死亡組織的區(qū)域增加。Arvanitakis醫(yī)生說，參與者的血壓越高，他們患腦部疾病的可能性就越大。比如說，收縮壓為147意味著患上一個或多個腦損傷的風(fēng)險增加46％。超過平均收縮壓也意味著更大風(fēng)險發(fā)生較大病變。另外，研究者還發(fā)現(xiàn)，較高的收縮壓與大腦中較多的蛋白質(zhì)纏結(jié)有關(guān)，但沒有發(fā)現(xiàn)更高的收縮壓導(dǎo)致淀粉樣蛋白斑增加的證據(jù)。對于舒張壓讀數(shù)，研究者也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。舒張壓讀數(shù)高于平均值的患者生病的可能性更大。

       雖然研究表明高血壓與AD可能有聯(lián)系，但Arvanitakis醫(yī)生指出，該研究結(jié)果目前尚且難以用于診斷或治療AD，還需要進一步的研究。

       2. 3期結(jié)果積極，新藥有望治療罕見神經(jīng)疾病

       日前，專注于開發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見病的Zogenix公司宣布，該公司開發(fā)的治療Dravet綜合癥 (Dravet syndrome) 的在研新藥ZX008 (低劑量氟苯 丙胺) 在第2項3期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。這項臨床試驗的結(jié)果與Zogenix進行的第一項關(guān)鍵性3期試驗結(jié)果一致，ZX008達到了主要終點和所有的關(guān)鍵次要終點。這些研究表明，ZX008作為輔助療法加入到基于司替戊醇 (stiripentol) 的治療方案中能夠顯著降低患者痙攣性癲癇發(fā)作的負擔(dān)。

       Dravet綜合癥又稱為嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(SMEI)，是一種罕見的難治性癲癇性腦病。大部分患者由于遺傳因素在出生后的第一年就表現(xiàn)出嚴(yán)重且持續(xù)和發(fā)燒相關(guān)的癲癇癥狀。在隨后數(shù)年內(nèi)其它類型的癲癇癥狀會相繼出現(xiàn)。標(biāo)準(zhǔn)的抗癲癇藥物對這些癲癇發(fā)作無效，很多患者因此出現(xiàn)認知和發(fā)育障礙。目前，對這種疾病的治療方法非常有限，標(biāo)準(zhǔn)護理方法是使用一系列抗癲癇藥物的組合來控制癥狀，但是療效并不顯著。

       Zogenix公司開發(fā)的ZX008是一種液體形態(tài)的低劑量氟苯 丙胺。它可以通過調(diào)節(jié)血清素機制和sigma-1受體活性來減少癲癇發(fā)作的頻率。ZX008已經(jīng)獲得美國和歐盟授予的孤兒藥資格，同時它獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。

       在這項隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，平均年齡為9歲的87名患者在接受為期6周的基線觀察之后接受了ZX008或安慰劑的治療。試驗結(jié)果表明，接受ZX008治療的患者每月平均出現(xiàn)痙攣性癲癇發(fā)作的次數(shù)與安慰劑組相比減少了54.7％ (p<0.001)。

       同時，ZX008能夠顯著提高癲癇發(fā)作頻率減少超過50％的患者人數(shù)，并且顯著延長最長無癲癇發(fā)作時間，這些是這項臨床試驗的關(guān)鍵次要終點。而且，ZX008在這項臨床試驗中表現(xiàn)出良好的耐受性，它的副作用與第一項3期臨床試驗中出現(xiàn)的副作用和已知的氟苯 丙胺安全特征一致。沒有任何患者在試驗中出現(xiàn)心臟瓣膜病或肺動脈高壓癥狀。

       3. 反敗為勝！阿茲海默病新藥2期臨床取得積極頂線結(jié)果

       衛(wèi)材（Eisai）與百?。˙iogen）日前宣布，其抗β-淀粉樣原纖維（anti-amyloid beta protofibril）的抗體BAN2401在一項2期臨床試驗中，取得了積極的頂線成果，在預(yù)先設(shè)定的臨床終點上，顯著延緩了阿茲海默病（AD）的進展評分，也減少了大腦中淀粉樣蛋白的積聚。

       AD是最為常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其發(fā)病率隨年齡上升而迅速增加。隨著社會老齡化程度的加劇，這一疾病將會帶來越來越嚴(yán)重的負擔(dān)。過去的15年里，無數(shù)充滿希望的新藥分子均在關(guān)鍵臨床試驗中敗下陣來。至今，患者們依舊缺乏有效的治療方案。

       BAN2401是一款人源化抗體，能選擇性地抑制β-淀粉樣原纖維。按設(shè)計，它有望通過減少β-淀粉樣蛋白，改善阿茲海默病的病情。但在半年多前，這款充滿潛力的新藥卻在一項名為Study 201的臨床試驗中敗下陣來。這項研究招募了856名患者，他們均因阿茲海默病而出現(xiàn)了認知能力上的缺陷。研究人員們期待BAN2401能夠改善他們的病情，但初步的臨床結(jié)果卻事與愿違——在12個月的節(jié)點上，該試驗未能在臨床終點上達到統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性，因此也被認為是阿茲海默病新藥研發(fā)道路上的又一場失利。

       但衛(wèi)材與百健不這么看。盡管在12個月的節(jié)點上遭遇失利，但他們依舊決定繼續(xù)觀察半年，在18個月的節(jié)點上再做一次綜合的評估。在18個月時，與對照組相比，劑量的實驗組患者（每公斤體重接受10mg的BAN2401治療，每兩周治療1次）彰顯出了疾病進展上的顯著緩解。而PET分析結(jié)果也表明，患者大腦中的淀粉樣蛋白水平有顯著下降。兩家公司在新聞稿中指出，這是首個在后期臨床階段中，同時在臨床功能和β-淀粉樣蛋白積聚兩大指標(biāo)上彰顯出疾病改善效果的臨床試驗。這一結(jié)果讓接近被拋棄的“淀粉樣蛋白假說”重新找回了生機。

       4. FDA批準(zhǔn)**分裂癥新療法，首日即可用藥

       近日，Alkermes宣布美國FDA批準(zhǔn)ARISTADA INITIO™（aripiprazole lauroxil）作為長效注射用非典型抗**病藥物ARISTADA®（aripiprazole lauroxil）的啟動方案，用于治療成人**分裂癥患者。這是ARISTADA INITIO™首次與30毫克單劑量口服aripiprazole聯(lián)合使用，為醫(yī)生提供了一種替代方案，可在第一天為患者開始任何劑量的ARISTADA®。

       **分裂癥是一種慢性、嚴(yán)重、致殘的腦部疾病，通常表現(xiàn)為積極癥狀（幻覺和妄想）、消極癥狀（抑郁、情緒遲鈍和社交退縮）和無序思維。據(jù)估計，美國約有240萬成年人患有**分裂癥，男性和女性患病率相同。對于這些患者來說，保持服藥和護理的連續(xù)性很具有挑戰(zhàn)，特別是從住院治療轉(zhuǎn)變?yōu)殚T診治療的時期。他們急需一款有效療法來提高藥物依從性。

       此前，ARISTADA®的標(biāo)準(zhǔn)啟動方案是從第一個ARISTADA®劑量開始，連續(xù)服用aripiprazole 21天。而ARISTADA INITIO™方案為患者提供了在開始治療后4天內(nèi)相關(guān)水平的aripiprazole。這為醫(yī)生提供了另一種啟動方案，以便在治療的關(guān)鍵時期為患者提供支持。

       ARISTADA®和ARISTADA INITIO™都含有aripiprazole lauroxil。但由于不同的藥代動力學(xué)特征，這兩種藥物不可互換使用。ARISTADA INITIO™采用Alkermes專有的NanoCrystal®技術(shù)，與ARISTADA®相比，使用較小粒徑的aripiprazole lauroxil緩釋制劑，以加快溶解速度，從而更快達到aripiprazole的相關(guān)水平。

       ARISTADA INITIO™可用于任何劑量的ARISTADA®，為患者和醫(yī)生提供了多種靈活的劑量選擇。第一次ARISTADA®給藥可以在ARISTADA INITIO™給藥后的同一天進行，或在給藥后10天內(nèi)進行。

       5. FDA批準(zhǔn)首款大 麻提取物新藥，治療嚴(yán)重癲癇

       近日，美國FDA宣布批準(zhǔn)GW Pharmaceuticals的Epidiolex（cannabidiol）口服液上市，治療兩類罕見而嚴(yán)重的癲癇。這是首款獲美國FDA批準(zhǔn)上市的含純化大 麻提取物的新藥。

       Dravet綜合征與Lennox-Gastaut綜合征是兩類罕見的癲癇疾病，前者在患者出生后的第一年發(fā)病，會出現(xiàn)伴隨有發(fā)燒的癲癇發(fā)作。隨著年齡增長，患者的癥狀會越發(fā)嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)需要緊急處理的癥狀。這些患者往往會出現(xiàn)語言和運動能力的發(fā)育障礙；后者同樣是一類病發(fā)于童年的疾病，會在3-5歲出現(xiàn)大量癲癇癥狀。幾乎所有的患者都會出現(xiàn)學(xué)習(xí)和智力上的缺陷，日常生活需要他人照料。

       Epidiolex其主要成分是大 麻二醇（CBD），是大 麻類植物中的一類物質(zhì)。它不會帶來四氫大 麻酚（THC）造成的神經(jīng)刺激效果。其治療癲癇的潛力在三項隨機、雙盲、設(shè)置安慰劑對照的臨床試驗中得到了驗證。這些臨床項目招募了516名患者，并表明Epidiolex與其他藥物聯(lián)合使用，與安慰劑相比，可以有效地降低癲癇發(fā)作的頻率。先前，出于它的治療潛力，這款新藥曾獲得美國FDA頒發(fā)的快速通道資格（針對Dravet綜合征）與孤兒藥資格（針對兩種癲癇）。在上市申請得到接受后，美國FDA也曾授予其優(yōu)先審評資格。值得一提的是，這也是首款獲批治療Dravet綜合征的療法。

       “本次批準(zhǔn)表明，正確評估大 麻活性成分的研究項目，可以帶來重要的療法。FDA承諾將推進這些仔細的科學(xué)研究和新藥開發(fā)，”美國FDA局長Scott Gottlieb博士聲明說：“設(shè)置對照的臨床試驗對新藥的安全性和療效進行了測試，F(xiàn)DA的新藥批準(zhǔn)流程也對其進行了仔細的審查。這是將大 麻衍生療法帶給患者的最恰當(dāng)方法。充分對照的臨床試驗支持了本次批準(zhǔn)。對于罹患嚴(yán)重和復(fù)雜癲癇綜合征的患者來說，處方開具者對這款新藥獨特的優(yōu)勢和持久的遞送可以有信心，并提供合適的劑量。我們將繼續(xù)支持嚴(yán)謹?shù)目茖W(xué)研究，尋找大 麻衍生物的醫(yī)療潛力，并與新藥開發(fā)者合作，為患者帶來安全、有效、高質(zhì)量的產(chǎn)品。但同時，我們也做好了準(zhǔn)備。當(dāng)看到含有CBD的產(chǎn)品進行嚴(yán)重且未經(jīng)證實的醫(yī)療宣稱時，我們將對這些非法市場宣傳采取行動。對未獲批的產(chǎn)品、未明確的劑量和配方進行市場宣傳，會導(dǎo)致患者無法用上恰當(dāng)、獲認可的療法，無法治療嚴(yán)重、甚至是致命的疾病。”

       參考資料

       [1]High Blood Pressure Linked to Brain Lesions and Alzheimer’s in New Research

       [2]Zogenix Still Chasing GW Pharma, but Epilepsy Drug Looks Good in 2nd Phase III Trial

       [3]Biogen Shares Positive Results in Alzheimer's Phase II Trial

       [4]Alkermes Scores FDA Approval for Potential Game-Changing Schizophrenia Treatment

       [5]FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived from marijuana to treat rare, severe forms of epilepsy

       原標(biāo)題：盤點 | 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域近期研究進展（第57期）