小分子臨床藥物都來自哪？

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作者：路人丙來源：美中藥源

2018-07-16

今天J. Med. Chem.發(fā)表了一篇阿斯列康科學家的綜述文章，討論小分子臨床藥物的來源和先導物發(fā)現(xiàn)策略。

新聞事件

今天J. Med. Chem.發(fā)表了一篇阿斯列康科學家的綜述文章，討論小分子臨床藥物的來源和先導物發(fā)現(xiàn)策略。作者統(tǒng)計了2016-17年在J. Med. Chem.發(fā)表的文章，找到66個先導物-臨床藥物組合，發(fā)現(xiàn)43%的先導物來自公開的已知化合物、29%來自高通量篩選（HTS）、8%來自小范圍篩選、5%來自片段篩選（FBLG）、1%來自DEL，居然沒有一個來自印度藥神。先導物與候選藥物顯著不同（根據(jù)Tanimoto算法）、分子量平均相差85、但疏水性幾乎無變化。

藥源解析

新藥發(fā)現(xiàn)首先要有一些線索化合物，否則你根本無從下手。這些線索化合物（分為質(zhì)量較差的苗頭化合物和較高的先導物）的質(zhì)量直接決定你還需要多少優(yōu)化資源、進入臨床速度、和臨床成功率，所以至關(guān)重要。先導物發(fā)現(xiàn)（lead generation, LG）是早期研發(fā)的一個重要步驟，這篇文章就是試圖找到現(xiàn)在LG策略的一些規(guī)律。這個分析的一個重要缺陷是數(shù)據(jù)來源十分有限，僅包括過去兩年在JMC發(fā)表的文章。很多公司并不愿發(fā)表臨床藥物的發(fā)現(xiàn)過程、發(fā)表也不一定就在JMC，尤其是跟蹤型me-too研究、即使作者愿意JMC還不一定接受。所以這個數(shù)據(jù)來源不僅有限、而且有一定偏向性。

最主要的一個發(fā)現(xiàn)是近一半先導物是公開的已知化合物，應了James Black那句名言“the most fruitful basis of the discovery of a new drug is to start with an old drug“。當然這個數(shù)據(jù)不一定準確反映現(xiàn)在me-too研發(fā)模式的流行程度。這個統(tǒng)計可能漏掉了一些me-too藥物，如上面所說很多me-too型研究不一定發(fā)表在JMC，所以沒有被包括進來。當然包括進來的也不一定都是me-too藥物。一是很多公司為了安全起見所有首創(chuàng)藥物都要有一兩個備用藥物，這些雖然嚴格講不能叫me-too藥物但也被劃到這個范疇。二是已知化合物還包括天然產(chǎn)物、內(nèi)源性物質(zhì)等，不一定是競爭對手的化合物。三是有些藥物雖然開始于已知化合物，但做了根本性改造如做成不可逆抑制劑或多靶點藥物。作者也提到另一個利用已知化合物但改造幅度較大的技術(shù)即現(xiàn)在非常流行的PROTAC技術(shù)。

另一個主要發(fā)現(xiàn)是無論從公開化合物、還是從HTS開始，先導物與臨床藥物化學結(jié)構(gòu)都有顯著區(qū)分、而且這兩個策略幾乎相同。HTS得到的苗頭化合物通常質(zhì)量較差，需要大量優(yōu)化工作，所以與上市藥物有顯著區(qū)分意料之中。作者和前一陣Murcko發(fā)表觀點類似，認為從同一先導物開始兩個團隊最后得到同一藥物的可能性微乎其微、所以專利不應成為主要障礙。但已知先導物、尤其是競爭對手的臨床藥物按理說應該已經(jīng)高度優(yōu)化，仍然需要大規(guī)模結(jié)構(gòu)改造說明逃出對手專利保護還是一個考慮、因為專利保護空間可能很大。在AI貢獻日益增加的現(xiàn)在，優(yōu)化工作可能進一步同質(zhì)化，專利問題會更為嚴重。臨床藥物比先導物分子量高、更復雜以前已經(jīng)在更大范圍內(nèi)得到驗證，所以這個發(fā)現(xiàn)不算新穎。但這個工作發(fā)現(xiàn)脂溶性改變不大與過去發(fā)現(xiàn)有些不同（一般增加），可能說明現(xiàn)在化合物脂溶性普遍較高、沒有繼續(xù)增加空間。

其它先導物發(fā)現(xiàn)技術(shù)貢獻有限。DEL只有葛蘭素那個著名的RIP抑制劑，虛擬篩選在這組臨床藥物中沒有貢獻。這些技術(shù)可能現(xiàn)在還門檻較高、不是所有人都用得起。另外這些技術(shù)也可能通過其它方式被用到新藥發(fā)現(xiàn)中，如SBDD雖然沒有從頭找到先導物、但參與了14%項目的優(yōu)化。這個比例似乎有點偏低因為現(xiàn)在很多項目都有蛋白結(jié)構(gòu)支持，尤其考慮到這組藥物一半以上靶點是酶、30%是激酶。雖然先導物發(fā)現(xiàn)對很多人來說是個很陌生的工作，但是個難度很大、也對下游工作影響很大的步驟。如同足球比賽進攻的發(fā)起點，從自己后場開始與從對方禁區(qū)斷球開始的進攻難度、成功率不可同日而語。

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