PD-(L)1/CAR-T“跟風(fēng)”項(xiàng)目扎堆 自主創(chuàng)新何時(shí)來？

       過去五年，中國一類新藥研發(fā)管線持續(xù)增長，創(chuàng)新在2017年爆發(fā)式增長，無論是新藥申報(bào)的臨床數(shù)量，還是新藥批準(zhǔn)的試驗(yàn)數(shù)量，增速都在20%-30%。上市批準(zhǔn)藥物的增速也突破性的達(dá)到了40%。“而這主要是由于整個(gè)行業(yè)存量的放量，且收益者是外資企業(yè)，因?yàn)楫吘顾麄冊(cè)趧?chuàng)新藥物中的存量很多。”波士頓咨詢公司（BCG）合伙人兼董事總經(jīng)理吳淳在“2018浦江醫(yī)藥健康產(chǎn)融創(chuàng)新發(fā)展峰會(huì)”上一語點(diǎn)出現(xiàn)狀。

       在分析中國前20家研發(fā)儲(chǔ)備最強(qiáng)的國內(nèi)企業(yè)的在研管線后不難看出，中國藥物研發(fā)仍然是以快速跟隨為主，藥物多為Me-too、Me-better，鮮有first-in-class。處于獲批臨床及一期、二期比較常見。

       突破性創(chuàng)新現(xiàn)狀和目前我國的仿創(chuàng)結(jié)構(gòu)直接相關(guān)。一個(gè)明顯的中國式現(xiàn)象，就是“熱門領(lǐng)域扎堆”。有句玩笑話是“CAR-T療法還沒在中國上市之前，就已經(jīng)從藍(lán)海變成紅海了。”

       對(duì)比全球各國藥企的研發(fā)管線領(lǐng)域布局，腫瘤藥物占有首屈一指的地位，但在中國尤其為重，幾乎占據(jù)了藥企管線的半壁江山。其次是抗感染藥物，雖然其用量明顯緊縮，但美國藥企在抗耐藥性、抗病毒、抗細(xì)菌研發(fā)方面的投入仍非常大，中國卻相當(dāng)少。中國藥企在一些熱門領(lǐng)域、熱門靶點(diǎn)投入了大量精力，據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國前20家藥企在研的VEGF項(xiàng)目達(dá)到22個(gè)，HER2項(xiàng)目15個(gè)，PD-1/PD-L1項(xiàng)目10個(gè)。如果統(tǒng)計(jì)全國所有藥企，在研的PD-1/PD-L1項(xiàng)目將近100個(gè)。

       創(chuàng)新研發(fā)除了前期靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和化合物合成之外，還有很大一塊是臨床轉(zhuǎn)化。近年來臨床研究需求激增，第一大原因就是仿制藥一致性評(píng)價(jià)。從2018年底到2023年，國內(nèi)需要一致性評(píng)價(jià)的藥物保持在每年1500例左右。同時(shí)，新藥的研發(fā)加速，無論是外資企業(yè)還是國內(nèi)企業(yè)，對(duì)于臨床試驗(yàn)的數(shù)量都將保持每年15%-20%的增長率；很多國際多中心臨床試驗(yàn)也在增速，國內(nèi)面臨更多二期和三期臨床試驗(yàn)要求。但實(shí)際上供給端是非常匱乏的，全國800余家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)僅有四分之一可以進(jìn)行BE和一期臨床，而能夠滿足中美雙申報(bào)的機(jī)構(gòu)不到10家。多數(shù)醫(yī)院不夠重視臨床研究，床位提供不到20張。

       在美國，不光有醫(yī)療中心與藥企合建臨床中心，保證一期到三期臨床的病床數(shù)量在幾十到上百張；還有一些獨(dú)立臨床研究中心，只接受一期或只接受二期和三期研究，均有15-120床，能從數(shù)量和質(zhì)量上保證臨床轉(zhuǎn)換需求。“因此中國如何在臨床轉(zhuǎn)化中滿足新藥創(chuàng)新，以及在仿制藥一致性評(píng)價(jià)中滿足臨床轉(zhuǎn)化需求，是行業(yè)急需解決的問題。”吳淳表示。

       未來中國醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新要突破瓶頸、提升質(zhì)量，真正進(jìn)入第一梯隊(duì)，“政策、人才、資金、生態(tài)、商業(yè)環(huán)境和創(chuàng)業(yè)文化”六大因素是主要推動(dòng)力。吳淳詳細(xì)介紹了前四大推動(dòng)力將對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)生的重要影響。

       加 速 審 批

       審批政策是推動(dòng)國內(nèi)研發(fā)力的第一道關(guān)口。從目前我國審批的時(shí)間點(diǎn)和要求來說，已經(jīng)一定程度與國際同步。但審批制度可通過采用大數(shù)據(jù)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)加快創(chuàng)新藥物上市速度。

       吳淳列舉了美國一家著名藥企一款免疫藥物審批的案例，若履行美國FDA上市后承諾，采用傳統(tǒng)四期隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)證明該藥物安全性的話，預(yù)估需要五年時(shí)間?！?1世紀(jì)治愈法案》鼓勵(lì)美國FDA采納真實(shí)世界數(shù)據(jù)和替代終點(diǎn)，也通過了采信EMR電子病例的數(shù)據(jù)，結(jié)果該藥物第四期臨床用新的真實(shí)數(shù)據(jù)模式在6個(gè)月之內(nèi)達(dá)到了指標(biāo)。時(shí)間節(jié)省了90%，成本節(jié)省了95%。這也是美國FDA考慮將來替代三期臨床的方案，從成本來說，進(jìn)一步加強(qiáng)了藥企的創(chuàng)新。

       藥企大部分的資金和時(shí)間花在了三期、四期臨床，如果縮短這方面的時(shí)間和基金投入，對(duì)創(chuàng)新藥物增速將帶來很大的幫助。但這不光要求臨床設(shè)計(jì)和CRO的配合，還需要整個(gè)行業(yè)生態(tài)的搭建，包括平臺(tái)數(shù)據(jù)的可利用性及真實(shí)性，整個(gè)行業(yè)的運(yùn)算能力、算法和AI的支持。所以吳淳認(rèn)為，“目前我們能做的，除了加強(qiáng)快速審批有條件上市之外，利用真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)一步加速醫(yī)藥創(chuàng)新的速度，是值得政策層面下一步考慮的話題。”

       保 險(xiǎn) 變 革

       政策之中，除了國家藥監(jiān)局的職能，還有很大一塊是醫(yī)保。為什么中國不敢上市像CAR-T療法等標(biāo)價(jià)幾十萬美金的藥物？因?yàn)闆]有太多人能用得起。這是中國目前醫(yī)療支付現(xiàn)狀相對(duì)別國的不同。中國雖然是醫(yī)藥大國，但將近50%的醫(yī)療費(fèi)用由個(gè)人承擔(dān)。除2017年通過國家談判機(jī)制進(jìn)入醫(yī)保的36個(gè)創(chuàng)新藥，我國大部分創(chuàng)新藥目前都是依靠個(gè)人支付實(shí)現(xiàn)商業(yè)轉(zhuǎn)化的，進(jìn)入醫(yī)保對(duì)于前期投入很大的藥企，或者小中藥企來說，都是很大的引誘。如果醫(yī)保能夠采用動(dòng)態(tài)談判機(jī)制，或?qū)⑽嗟男滤庍M(jìn)入。

       中國的罕見病藥物開發(fā)就受此制約。投資孤兒藥需要考慮并非審批問題，而是獲批上市后的支付問題。罕見病患者幾乎不具備太多支付能力，也沒有商保支持，因此有了治療藥物也是“叫座不叫好”。所以支付問題已經(jīng)成為創(chuàng)新藥發(fā)展很大的挑戰(zhàn)。

       中國醫(yī)藥醫(yī)療支出按GDP6%來計(jì)算，我國仍有提升空間。從醫(yī)保和社保角度，不太可能完全支付創(chuàng)新藥；個(gè)人集資支付的能力也太弱，因此只能靠商業(yè)保險(xiǎn)。預(yù)估十年后中國健康險(xiǎn)的支出會(huì)整體提速，已有很多健康保險(xiǎn)公司或傳統(tǒng)保險(xiǎn)公司都把健康險(xiǎn)作為下一輪的增長點(diǎn)，保險(xiǎn)公司已開始考慮如何發(fā)展健康險(xiǎn)（包括分為大病保險(xiǎn)和報(bào)銷型），如何更好地跟醫(yī)院、醫(yī)藥公司進(jìn)行數(shù)據(jù)對(duì)接，如何更好地加強(qiáng)他們?cè)诮】捣矫娴慕Y(jié)算能力。所以在供給側(cè)方面他們是做好準(zhǔn)備，以大量資金進(jìn)入醫(yī)療市場(chǎng)的。

       不光是在醫(yī)藥方面，醫(yī)療保險(xiǎn)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)也做出了很多投資和貢獻(xiàn)。吳淳指出，未來整個(gè)商業(yè)健康險(xiǎn)會(huì)有長足的發(fā)展，而且其將是很多創(chuàng)新藥可供醫(yī)保和支付的渠道及支出口，為創(chuàng)新藥、高價(jià)藥的可及性帶來促進(jìn)作用。

       人 才 梯 隊(duì)

       生產(chǎn)力的首要因素是人才。有人才，才會(huì)有資金，才會(huì)使資金成倍地轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，產(chǎn)出結(jié)果。我國“千人計(jì)劃”已經(jīng)吸引了六千多名各行各業(yè)的領(lǐng)軍人物從國外回到中國進(jìn)行創(chuàng)業(yè)和創(chuàng)新。對(duì)于醫(yī)療產(chǎn)業(yè)來說，他們是排頭兵，是基礎(chǔ)研究、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到創(chuàng)新藥物的最后落地，但吳淳建議，國內(nèi)藥企還應(yīng)該在梯隊(duì)方面做足兩點(diǎn)：

       第一是研發(fā)領(lǐng)軍人才要能夠獨(dú)當(dāng)一面的領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)團(tuán)隊(duì)；

       第二是在研發(fā)和創(chuàng)新體系里，應(yīng)提升R&D（自主研發(fā)）、BD（產(chǎn)品和項(xiàng)目拓展）、CD（公司層面并購）人才水平，并將三方面合在一起把握節(jié)奏，盡快實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破。

       資 金 鏈 條

       政府的資金、企業(yè)自身的資金、創(chuàng)投和私募以及二級(jí)市場(chǎng)的資金，如何共同打造一個(gè)好的資金鏈條和供應(yīng)鏈，保證創(chuàng)新每個(gè)環(huán)節(jié)的鏈條不會(huì)斷呢？

       第一，基礎(chǔ)性研究投入，中國還比不上美國。體量上可能是現(xiàn)在只是其五分之一左右，政府投入也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于在美國。“基礎(chǔ)研究不加強(qiáng)，我們一直將受制于人”，吳淳說，“沒有新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，沒有基礎(chǔ)機(jī)理發(fā)現(xiàn)，沒有創(chuàng)新模式治療方式的突破，我們走不出仿創(chuàng)的步驟。”

       第二，是藥企本身的研發(fā)投入資金及臨床試驗(yàn)數(shù)量，全球藥企前五的研發(fā)投入是440億美元，全球生物技術(shù)企業(yè)前五研發(fā)投入156億美元，而五家中國大型藥企包含恒瑞、石藥、復(fù)星醫(yī)藥、上藥、海正的研發(fā)投入為7億美元。除了基礎(chǔ)科研，同樣反應(yīng)了我國一期到三期臨床轉(zhuǎn)化儲(chǔ)備不足。

       第三，醫(yī)藥投資、融資規(guī)模近幾年呈爆發(fā)式增長，創(chuàng)投達(dá)到120億美元的水平。但由于仍處于早期，我國現(xiàn)在還沒有太多專業(yè)性的投資，投資和投機(jī)的成分并存，相對(duì)短視。如何解決這些問題？吳淳列舉了美國以公私合營的模式建立專項(xiàng)投資用于抗感染領(lǐng)域轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的案例?？垢腥臼轻t(yī)學(xué)創(chuàng)新的難題，并不像腫瘤那么熱，但無論從醫(yī)療還是從整個(gè)社會(huì)衛(wèi)生來說都是很大的難題，美國生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展局(BARDA)、美國國家過敏癥和傳染病研究所(NIAID)和惠康基金提供了4.5億美元作為五年的投資額，資助了18個(gè)研究項(xiàng)目，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)也提供了很多專業(yè)知識(shí)。很多前期投資無法滿足私募基金的要求，藥企如何跟政府、研究機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行創(chuàng)新性的突破，這也是資金方面需要思考的問題。并不是所有的資金都是適合藥物創(chuàng)新，也并不是所有藥物創(chuàng)新都適合我們資金。

       此外，港交所上市制度改革，企業(yè)資金達(dá)到15億，有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)獲批，有很好的機(jī)構(gòu)投資人背書都能夠上市。目前有十幾家生物企業(yè)準(zhǔn)備于港上市。而對(duì)標(biāo)美國納斯達(dá)克上市的247家生物技術(shù)公司，172家制藥公司，73%上市公司尚未盈利，140家有收入但沒有盈利，40家沒有收入也沒有盈利，這意味著其都是投入性公司，都是以長期融資進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)，擴(kuò)大市場(chǎng)化才能達(dá)到盈利水平，整個(gè)實(shí)質(zhì)是1.2萬億美金，是港交所所有的醫(yī)療健康企業(yè)8倍的體量。所以我們投資人哪怕從創(chuàng)投到私募上市以后，二級(jí)市場(chǎng)里面也沒有那么大的資金量支持我們整個(gè)創(chuàng)新投資，做到整個(gè)鏈條好的發(fā)展，這方面對(duì)投資人來說也是一個(gè)考量和長期的布局。

       技 術(shù) 生 態(tài)

       藥物的商業(yè)轉(zhuǎn)化需要“政、產(chǎn)、學(xué)、研、資”聯(lián)動(dòng)。這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)里面需要建立技術(shù)流通、人才流通、資金流通的機(jī)制。

       一方面，研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須跟產(chǎn)業(yè)合作，這樣形成一個(gè)科研成果到市場(chǎng)的轉(zhuǎn)化。另一方面，通過臨床前開發(fā)和安全性實(shí)驗(yàn)的藥物需要重新再開發(fā)，藥企可能將藥物再轉(zhuǎn)到科研機(jī)構(gòu)，并投入資金二次開發(fā)。這個(gè)機(jī)制對(duì)于資金和技術(shù)的流通來說都是高效率的。

       另外，PD-1藥物Yervoy 2002年到2014年從基礎(chǔ)研究到商業(yè)化轉(zhuǎn)化的十年，可謂是生態(tài)圈里所有參與者努力的結(jié)構(gòu)。2002年，陳列平教授在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)具有抑制腫瘤免疫反應(yīng)功能的PD-1通路，臨床研究啟動(dòng)后被Medarex公司買進(jìn)，由于二期臨床中的突破創(chuàng)新，加速審批，BMS最后將其推向市場(chǎng)。企業(yè)、政府都起到了關(guān)鍵的作用，缺一不可，各方合作才能夠更好地提高轉(zhuǎn)化率。

       生物醫(yī)藥集群需要高?？蒲袡C(jī)構(gòu)、生物科技企業(yè)、大型藥企以及臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同形成。上海張江目前正在打造中國生物的體系，吳淳期待從中國上海出發(fā)，覆蓋整個(gè)中國，都能產(chǎn)生很好的生態(tài)系統(tǒng)，為生物醫(yī)藥創(chuàng)新打造一個(gè)良好的生態(tài)環(huán)境。