癌癥**研究恢復(fù)元?dú)?？但距離成功至少還有4步

       當(dāng)前，我們正處于癌癥免疫治療的新時(shí)代，而**也正在被重新考慮作為一種治療方法。多年來(lái)，因缺乏令人振奮的結(jié)果，癌癥**領(lǐng)域一直低迷不振。近年伴隨著免疫療法的巨大成功和飛躍式發(fā)展，癌癥**研究也正快速恢復(fù)元?dú)狻?/p>

       免疫療法是這個(gè)時(shí)代最有希望的癌癥治療方法。根據(jù)癌癥研究所（CRI）的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，在整個(gè)行業(yè)中，處于臨床試驗(yàn)中的癌癥候選**超過(guò)300種。一些領(lǐng)先的生物技術(shù)公司，包括美國(guó)的Moderna Therapeutics和德國(guó)的BioNTech，這2家公司都已募集了數(shù)億美元推進(jìn)其管線中的潛力候選**。

       同時(shí)，近年來(lái)在基因測(cè)序和機(jī)器學(xué)習(xí)方面的進(jìn)展已使得針對(duì)每個(gè)患者量身定制**在技術(shù)上具有可行性。BioNTech公司首席運(yùn)營(yíng)官Sean Marett表示，這種獲取測(cè)序技術(shù)的能力為**研發(fā)開(kāi)辟了一個(gè)領(lǐng)域，這在過(guò)去是沒(méi)有辦法做到的。

       希望這些進(jìn)步能讓癌癥**克服先前研究所面臨的一些障礙。然而，研究人員警告說(shuō)，將技術(shù)成果轉(zhuǎn)化為療法仍是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的工作。

       1、解決免疫抑制

       當(dāng)病毒感染人體時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)動(dòng)員防御來(lái)尋找并消滅外來(lái)侵略者。那為什么癌癥不能引起同樣的反應(yīng)呢？在基因突變不斷積累的刺激下，癌細(xì)胞的不受控增殖也會(huì)使其成為一個(gè)入侵者。但是，腫瘤卻常常會(huì)躲開(kāi)細(xì)胞防御者（如T細(xì)胞）的偵察。

       長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直對(duì)癌癥**的想法頗感興趣，這源于一些癌癥“自發(fā)”緩解的案例，暗示免疫在其中發(fā)揮了角色。但過(guò)去多年來(lái)，大多數(shù)的努力都已付諸東流。盡管有一些**成功上市，例如Douron公司的前列腺癌**Provenge（sipuleucel-T），但仍然是個(gè)例。

       在過(guò)去7年中，一種新的被稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法已經(jīng)極大地重塑了癌癥治療領(lǐng)域。這些藥物，以及導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)它們的研究，使過(guò)去一度被忽視的癌癥免疫學(xué)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域上升到了前所未有的高度。

       在這種情況下，癌癥**看起來(lái)似乎也不再那么遙遙無(wú)期了。在一次采訪中，美國(guó)密歇根大學(xué)外科腫瘤學(xué)教授Michael Sabel表示，檢查點(diǎn)抑制劑不僅重新激發(fā)了我們對(duì)免疫治療（**也是其中一部分）的興趣，而且真正改變了我們關(guān)于機(jī)體對(duì)抗癌癥的天然免疫反應(yīng)的看法。

       檢查點(diǎn)抑制劑經(jīng)常被描述為消除身體針對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)的“剎車(chē)”。從本質(zhì)上說(shuō)，這類(lèi)藥物阻斷了腫瘤逃避免疫攻擊的一種抑制機(jī)制。

       解決免疫抑制，至少部分可能是癌癥**發(fā)揮更大作用的關(guān)鍵。CRI負(fù)責(zé)人Jill O.Donnell-Tormey表示，隨著免疫抑制的重大發(fā)現(xiàn)，目前逐漸明朗的一點(diǎn)是，**本身無(wú)法解決免疫抑制，也就意味著可能永遠(yuǎn)都不會(huì)起作用。

       2、缺失的一塊“拼圖”

       正如免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)走向聯(lián)合治療一樣，制藥商也正在將癌癥**與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用——本質(zhì)上也就是告訴免疫系統(tǒng)尋找什么目標(biāo)，同時(shí)摘除蒙蔽免疫系統(tǒng)的眼罩。

       艾伯維腫瘤學(xué)早期開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人及臨床免疫學(xué)家Tom Hudson將檢查點(diǎn)抑制劑稱(chēng)為“缺失的拼圖”，認(rèn)為這類(lèi)療法能進(jìn)一步催化癌癥**研究。

       目前，艾伯維雖然還沒(méi)有成為免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的參與者，但在去年秋天，該公司與Turnstone Biologics達(dá)成了一項(xiàng)協(xié)議，授權(quán)了3種病毒免疫療法，并希望它們能作為一種免疫激活**發(fā)揮作用。首個(gè)療法正處于2項(xiàng)I/II期臨床，將與已上市的一種PD-1檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥。

       癌癥**還可提供一種方法來(lái)提高受益于免疫治療的患者數(shù)量，或者有助于將所謂的“冷”腫瘤變得更具有免疫反應(yīng)性。哈佛大學(xué)Wyss研究所研究員Nisarg Shah解釋說(shuō)，有相當(dāng)多類(lèi)型的腫瘤未有足夠數(shù)量的T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中。在這種情況下，癌癥**可以發(fā)揮一個(gè)重要的角色，教會(huì)免疫細(xì)胞將這類(lèi)特殊腫瘤細(xì)胞識(shí)別為需要被攻擊破壞的目標(biāo)。

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為一種可能的補(bǔ)充劑，與癌癥**聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同作用。目前，多個(gè)免疫腫瘤巨頭在正在參與其中。去年默沙東與Moderna達(dá)成合作，啟動(dòng)一種個(gè)體化癌癥**的早期臨床，測(cè)試基于mRNA的癌癥**與默沙東的Keytruda聯(lián)合用藥。今年5月，默沙東再次向Moderna投資1.25億美元擴(kuò)大合作，涵蓋另一種針對(duì)癌基因KRAS突變的**。

       3、鑒定新抗原

       癌癥**可用于訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原?？乖怯杉?xì)胞提呈的一種蛋白質(zhì)標(biāo)簽，可引起免疫應(yīng)答。通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的抗原進(jìn)行研究，在理論上，研究人員可以觸發(fā)機(jī)體的防御系統(tǒng)將癌癥識(shí)別為一種外來(lái)入侵者進(jìn)行攻擊。

       在實(shí)踐中，選擇合適的抗原（或抗原組合）來(lái)激活T細(xì)胞已被證明是很困難的，正如找到合適的遞送載體一樣。

       最近，一類(lèi)被稱(chēng)為“新抗原（enoantigen）”的腫瘤特異性抗原，為研究人員和癌癥**公司帶來(lái)了新希望。新抗原是由患者癌癥累積的體細(xì)胞突變引起的，與存在于健康細(xì)胞和惡性細(xì)胞上的正常發(fā)生的抗原不同，新抗原對(duì)于腫瘤細(xì)胞是獨(dú)特的，是構(gòu)建**的理想候選分子。

       像KRAS這樣的常見(jiàn)癌癥突變以及每個(gè)病人特有的數(shù)百個(gè)“passenger”突變都可能產(chǎn)生新抗原。由于共享突變通常多于passenger突變，因此，新抗原更可能來(lái)自于對(duì)每個(gè)患者而言特有的遺傳改變。

       以前，研究人員缺乏工具來(lái)尋找這些新抗原?；驕y(cè)序領(lǐng)域的進(jìn)展，包括能力和成本方面，現(xiàn)在已使得鑒定新抗原更加容易。腫瘤細(xì)胞可以被更全面地測(cè)序，細(xì)致了解其中存在的突變，而更強(qiáng)的計(jì)算能力有助于篩出那些將產(chǎn)生免疫性抗原的突變。

       BioNTech公司的Marett解釋稱(chēng)，10年前根本沒(méi)有計(jì)算能力來(lái)有效地使用算法從海量的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)中選出適合于開(kāi)發(fā)**的突變。

       目前，有些公司正在探索是否挖掘新抗原可能是一種更好的方法來(lái)構(gòu)建癌癥**，包括BioNTech、Neon Therapeutics、Gritstone Oncology、Moderna。去年夏天發(fā)表的2項(xiàng)研究結(jié)果（其中一項(xiàng)來(lái)自BioNTech）公布的初步跡象表明，這種方法是可行的。

       4、尋找正確的算法

       利用算法來(lái)預(yù)測(cè)由患者腫瘤所表達(dá)的抗原，與尋找正確的算法一樣，都非常有難度。一些研究人員和公司表示，在尋找正確算法方面，實(shí)際上還需要做更多的工作。

       CRI的Donnell-Tormey指出，有很多不同的算法來(lái)定義新抗原是什么，如何找出的方法仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。CRI已與Parker Institute達(dá)成合作，將不通的新抗原搜尋算法進(jìn)行相互比較，希望能找出最準(zhǔn)確的算法。

       即使準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，癌癥**仍有可能遇到當(dāng)前免疫腫瘤學(xué)正在面臨的相同障礙，例如哪些腫瘤類(lèi)型最適合，以及如何將“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤。密歇根大學(xué)的Sabel表示，這方面需要更多的基礎(chǔ)科學(xué)研究，同時(shí)這也是從臨床試驗(yàn)返回到實(shí)驗(yàn)室的重大課題。

       隨著大量研究的逐漸推進(jìn)以及數(shù)億美元資金正流入該領(lǐng)域，癌癥**的研發(fā)步伐正在逐步加快，該領(lǐng)域正在煥發(fā)出新的活力。