2017年可謂我國藥品改革最重要的開端，總局連續(xù)發(fā)布多項關于鼓勵創(chuàng)新、加快新藥上市、藥品臨床試驗、優(yōu)先審評審批以及進口藥注冊的新規(guī)。可以看出，新政的第一要務是“鼓勵創(chuàng)新型藥物”，并且這一趨勢在2018年還將繼續(xù)。
引進海外優(yōu)質新藥研發(fā)項目
新政策的影響對醫(yī)藥行業(yè)產生了不少波動，例如“接受境外臨床試驗數據”新政策的發(fā)布，“國外藥企在境外獲得臨床數據若同樣適合中國人群，則可申請免臨床試驗而直接提交上市申請”，目前進口藥在國內上市的時間已經大大縮短。
“這不僅惠及了國內患者，使國外藥企成為巨大受益者，國內藥企也迎來了更多挑戰(zhàn)和競爭，例如驅使國內藥企的藥物研發(fā)模式由‘從頭創(chuàng)新’更多轉向‘引進海外臨床項目’，以及首選在境外開展臨床試驗。”7月5日，在南京舉行的科睿唯安第五屆中國制藥行業(yè)大會上，恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山博士指出。
近幾年，中國藥企引進國外在研藥品項目的數量始終保持在兩位數，項目59%集中在抗腫瘤和免疫疾病領域，研發(fā)階段處于II期之前的項目占80%，多數來自美國和韓國，引入海外項目最多的企業(yè)是再鼎醫(yī)藥。
值得關注的是，2017年12月，天境生物獲得德國MorphoSys公司研發(fā)的CD38單抗MOR202在大中華地區(qū)的開發(fā)和銷售權，該藥用于多發(fā)性骨髓瘤及其他腫瘤。2018年5月，恩華藥業(yè)獲得美國Trevena公司μ阿 片受體（MOR）biased激動劑TRV130（Oliceridine）用于中重度疼痛的獨家許可。2018年6月4日，基石藥業(yè)獲得Blueprint Medicines公司Avapritinib、BLU-554、BLU-667單藥或聯(lián)合治療的開發(fā)和商業(yè)化權利。6月27日，基石藥業(yè)又與Agios制藥合作引入針對IDH1基因突變的全球首創(chuàng)藥物Ivosidenib（TIBSOVO,AG-120）單藥和聯(lián)合治療急性髓系白血病及膽管癌。
跨國藥企在中國開展的MRCT
另外，隨著掃除國際多中心臨床試驗（MRCT）申請障礙的新政出臺，外資藥企和國內藥企將在相對平等的舞臺上競爭了，國內藥企面臨國際先進技術的挑戰(zhàn)，但也促使國內企業(yè)勢必要加大研發(fā)投入，持續(xù)開發(fā)有自主知識產權的創(chuàng)新藥；并且有利于國外藥企在全球藥企包括中國在內的同步布局，有更多動力研究中國市場和藥品需求，在設計國內多中心藥物臨床試驗方案時更重視中國人群。
張連山博士介紹，隨著中國加入ICH和相應政策放寬，越來越多的MRCT已經在中國開展。
截止2018年4月9日，已有40個關于PD-1/PD-L1抑制劑的MRCT將中國納入了試驗范圍，如Nivolumab單藥或與Ipilimumab/化療聯(lián)合治療多種實體瘤、Durvalumab單藥與Tremelimumab/化療聯(lián)合治療非小細胞肺癌等?？鐕幤笾饕劢箤⑴R床三期的MRCT擴展到中國大陸。
同時，進口新藥陸續(xù)以含有中國數據的MRCT結果來申請免臨床在中國上市，如阿斯利康的PARP抑制劑奧拉帕利片二線治療卵巢癌，是三報三批取消后第一個使用MRCT數據申請上市的進口新藥。
恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新關注點
恒瑞醫(yī)藥在行業(yè)中的成功與其將重心放在藥物創(chuàng)新上分不開，這肯定與恒瑞自己的創(chuàng)新藥立項經驗分不開，張連山博士表示，恒瑞目前主要關注在以下4個方面：
1、緊跟國際前沿的靶點
c-Met ADC：HGF/c-Met信號通路參與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展。艾伯維開發(fā)的ABBV-399是目前臨床進展最快的c-Met ADC藥物。恒瑞自主開發(fā)的c-Met ADC藥物SHR-A1403擬用于c-Met高表達實體瘤，在美正在進行臨床1期試驗，中國預計今年獲批臨床。
ROMK：腎外髓質鉀（ROMK）通道是一個對血鉀影響較小的新型利尿劑靶點，對中國人受益更大。默克MK-7145是最早進入臨床的ROMK小分子抑制劑，目前仍處于臨床一期。恒瑞SHR0532臨床擬作為利尿劑用于水鈉潴留和高血壓。國內臨床一期已于2018年6月啟動。
CD47：CD47在腫瘤細胞表面表達量高，而抗CD47抗體可以使巨噬細胞吞噬腫瘤細胞，并協(xié)同其他腫瘤靶向抗體增強對腫瘤細胞的吞噬作用。Forty Seven公司CD47單抗Hu5F9-G4聯(lián)合rituximab用于復發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已進入臨床1b/2期，恒瑞SHR1603在動物實驗研究中顯示出更優(yōu)的效果，該藥在國內2018年6月獲批臨床，臨床一期試驗即將啟動。
IL-15：IL-15先后與IL-15Rα和IL-15Rβγ結合而刺激T細胞和NK細胞的增殖，同時不會刺激Treg細胞增殖或誘導活化的T細胞死亡。Altor BioScience公司的ALT-803聯(lián)合nivolumab治療非小細胞肺癌已進入IIIb/IV期研究，恒瑞IL-15融合蛋白SHR-1501單藥與ALT-803抗腫瘤效果相當，與PD-1單抗聯(lián)合療效更加，該藥目前已遞交IND，預計今年獲批臨床。
LAG3：目前諾華LAG3單抗LAG-525聯(lián)合PD-1單抗治療三陰性乳腺癌、晚期實體瘤和血液惡性腫瘤已進入臨床二期；再生元REGN3767單藥或聯(lián)合PD-1單抗治療晚期癌癥也已進行臨床一期。恒瑞LAG3單抗目前處于臨床前開發(fā)后期階段，計劃今年遞交IND。
2、分子設計差異化
BTK抑制劑：恒瑞SHR1459屬于BTK抑制劑的“me better”，具有激酶選擇性強、高效、口服性。
JAK1抑制劑：恒瑞SHR0302對JAK1的選擇性顯示出高于其余在研分子，其口服制劑用于類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病在中國和美國均進入IND階段，類風濕關節(jié)炎適應癥在中國已進入臨床二期；其皮膚用藥治療銀屑病也已在中、美進行IND。
3、選擇“冷門”靶點
MOR激動劑：選擇性MOR激動劑比嗎 啡具有更強的G蛋白偶聯(lián)效應，可消除阿 片類藥物治療的關鍵障礙，有更高安全性和療效。恒瑞MOR激動劑SHR8554于2017年4月在美獲批臨床，2017年9月在國內獲批臨床，國內臨床1期已啟動。
GnRH受體拮抗劑：選擇性GnRH受體小分子拮抗劑可用于治療子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、卵巢癌、前列腺癌等。恒瑞自主研發(fā)的GnRH受體小分子拮抗劑SHR7280于2018年5月獲批臨床，國內1期啟動中。
4、契合中國特色疾病
慢性乙 肝：中國作為“乙肝大國”，急需安全有效的藥物，臨床期待的藥物應從源頭控制乙 肝進展或在終末期降低肝癌死亡率。恒瑞現(xiàn)有多個抗乙 肝新靶點藥物均在研發(fā)階段。
肝癌：大量慢性乙 肝感染也導致我國肝癌發(fā)病率居高不下。恒瑞阿帕替尼治療肝癌臨床數據已公布在ASCO 2018：阿帕替尼聯(lián)合PD-1單抗SHR-1210治療晚期肝癌**可控，對經治患者PR率達到54.5%。
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