免疫檢查點(diǎn)抑制劑賦予癌癥**發(fā)展新思路

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作者：知行來源：CPhI制藥在線

2018-07-02

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用為癌癥**的開發(fā)帶來新思路，如腫瘤新抗原的發(fā)現(xiàn)以及癌癥**與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用，由此癌癥**在腫瘤治療中的應(yīng)用將會(huì)得到重新定義與發(fā)展。

隨著癌癥免疫療法的發(fā)展，發(fā)展緩慢的癌癥**開始呈現(xiàn)新的方向。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用為癌癥**的開發(fā)帶來新思路，如腫瘤新抗原的發(fā)現(xiàn)以及癌癥**與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用，由此癌癥**在腫瘤治療中的應(yīng)用將會(huì)得到重新定義與發(fā)展。

癌癥**的局限性

不同于普通的預(yù)防性**，癌癥**（Cancer vaccine）可以強(qiáng)化癌癥患者的自身免疫T細(xì)胞，從而直接消除腫瘤細(xì)胞。但自癌癥**的理念提出之后其發(fā)展一直較為緩慢，雖然已經(jīng)有超過300種候選癌癥**正處于臨床試驗(yàn)中，但癌癥**的發(fā)展還存在一些限制。

腫瘤細(xì)胞表面的抗原可以分為兩種不同類型的抗原，一是正常細(xì)胞同樣表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAAs），一種是正常細(xì)胞不表達(dá)的腫瘤特異抗原（tumor specific antigens，TSAs），而癌癥**對(duì)腫瘤表達(dá)的抗原的識(shí)別是其發(fā)揮效力的重要前提。當(dāng)癌癥**的靶點(diǎn)為TAAs時(shí)，由于TAAs的低抗原性及普遍表達(dá)，癌癥**的效果大大折扣的同時(shí)還會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響；并且由于TAAs并不是每種腫瘤細(xì)胞均會(huì)表達(dá)的，TAAs的異質(zhì)性會(huì)使癌癥**不能正常發(fā)揮效用。而當(dāng)癌癥**的靶點(diǎn)為TSAs時(shí)，雖然不會(huì)出現(xiàn)"off-the-target"的副作用，但還是會(huì)存在低抗原及異質(zhì)性的限制，同時(shí)TSAs的發(fā)現(xiàn)也存在挑戰(zhàn)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的啟發(fā)

基于免疫抑制的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為腫瘤治療帶來了新思路，腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)來逃脫T細(xì)胞的殺傷，例如CTLA-4、LAG-3和PD-1等，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑如Pembrolizumab等可以解除腫瘤細(xì)胞的偽裝，從而使T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別及殺傷。而有報(bào)道稱PD-1抑制劑的作用與腫瘤新抗原（Neo-antigens）的表達(dá)有一定的聯(lián)系，腫瘤新抗原可能成為癌癥**的下一個(gè)靶點(diǎn)，另外與免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合用藥也是其發(fā)展的一個(gè)方向。

腫瘤新抗原，指的是腫瘤細(xì)胞在增殖過程中，由于基因突變而產(chǎn)生的與正常細(xì)胞不一樣的蛋白編碼，這些突變可以成為新的抗原，更好地被免疫T細(xì)胞識(shí)別。當(dāng)癌癥**被設(shè)計(jì)成靶向免疫抑制腫瘤新抗原，一方面可以解決腫瘤低抗原性的問題；另一方面還可以解決抗原異質(zhì)性情況，當(dāng)靶向腫瘤普遍的靶點(diǎn)時(shí)還可靶向特定腫瘤細(xì)胞的新生抗原。

癌癥**刺激患者自身免疫系統(tǒng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑解除免疫抑制，研究表明兩種療法組合使用時(shí)的效果要遠(yuǎn)大于單一的治療方法，可以說是的搭擋，目前已經(jīng)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)給癌癥**帶來新的發(fā)展方向，即靶向新抗原和與免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合用藥，靶向新抗原：1）靶向多種免疫新抗原；2）靶向克隆新抗原；3）從對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有應(yīng)答的腫瘤組織入手開發(fā)癌癥**，癌癥**和免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法：1）采用含有IFN-γ的培養(yǎng)基培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞；2）通過基因手段促使腫瘤細(xì)胞分泌IFN-γ，其可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞多表達(dá)MHC分子；3）去除腫瘤細(xì)胞**表達(dá)PD-L1的能力。

參考來源：Cancer vaccine: learning lessons from immune checkpoint inhibitors

作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語言講述不簡(jiǎn)單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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