盡管DNA檢測(cè)變得越來(lái)越快速、廉價(jià)和容易，但檢測(cè)結(jié)果有時(shí)仍模棱兩可，例如一些具有不確定意義的基因變異會(huì)阻礙對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確評(píng)估，心臟病亦是如此?，F(xiàn)在，來(lái)自斯坦福大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)表明，他們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種技術(shù)，可揭示某種基因變異是否會(huì)導(dǎo)致心臟猝死，從而大大減少了患者不必要的擔(dān)心。
論文一：CRISPR基因編輯確診長(zhǎng)QT綜合征
6月26日，發(fā)表在JACC雜志題為“Genome Editing of Induced Pluripotent Stem Cells to Decipher Cardiac Channelopathy Variant”的論文中， 資深作者Joseph C. Wu博士和通訊作者和Priyanka Garg博士他們討論了如何使用先進(jìn)的基因編輯工具和干細(xì)胞技術(shù)來(lái)確定一名39歲患有這些神秘突變之一的患者是否面臨著發(fā)生一種心臟?。ǚQ(chēng)為長(zhǎng)QT綜合征long QT syndrome的心律失常）的高風(fēng)險(xiǎn)。這種心律失常會(huì)導(dǎo)致心跳不穩(wěn)、暈厥和心臟猝死。
Wu指出，這也是利用干細(xì)胞和基因組學(xué)進(jìn)行精準(zhǔn)心血管醫(yī)療的首批案例之一。
具體來(lái)說(shuō)，這位患有心悸和頭暈病史的病人聯(lián)系了一位對(duì)這些癥狀存在擔(dān)憂(yōu)的醫(yī)生?；颊呒易迨凤@示，他有一個(gè)因踢足球而死于心臟病的堂弟，一個(gè)有暈厥史的兄弟和一個(gè)有四個(gè)兄弟的祖父，并在40歲前突然去世。醫(yī)生對(duì)患者做了幾項(xiàng)心電圖檢查以測(cè)試心功能。
在最終定論之前，他的醫(yī)生選擇了謹(jǐn)慎的態(tài)度，并給病人開(kāi)了β受體阻滯劑（一種常用于治療輕度長(zhǎng)QT綜合征的藥物）。另外，基因測(cè)試顯示患者對(duì)KCNH2基因有不確定的變異。這一結(jié)果令人擔(dān)憂(yōu)，因?yàn)橐阎摶蛏系钠渌麕讉€(gè)突變會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)QT綜合征2型，這是該疾病最常見(jiàn)的類(lèi)型之一。
隨后，病人被轉(zhuǎn)介給Wu和他的同事，以確定這一變異是致病的還是良性的。
首先，研究人員從患者的血液細(xì)胞中誘導(dǎo)了多能干細(xì)胞——即iPS細(xì)胞，它可以發(fā)育成任何類(lèi)型的細(xì)胞。通過(guò)將iPS細(xì)胞分化成心肌細(xì)胞（也就是在培養(yǎng)皿中像心臟一樣自發(fā)跳動(dòng)的心臟細(xì)胞），他們掌握了病人的確切基因組成，包括KCNH2基因的變異。
這些（培養(yǎng)的）細(xì)胞可用于各種測(cè)試，包括許多對(duì)患者自身不可行的測(cè)試。因此也被研究人員形象地稱(chēng)為“培養(yǎng)皿中的疾病”（disease in a dish）或“培養(yǎng)皿中的病人”（ patient in a dish）。
Garg說(shuō)：“生成病人特有的iPS心臟細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)是，不必對(duì)病人使用任何侵入性程序來(lái)獲得細(xì)胞。你可以在一個(gè)培養(yǎng)皿中生成病人的心臟細(xì)胞，然后通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的血液樣本去研究它們。”
接下來(lái)，研究人員使用CRISPR基因編輯工具來(lái)糾正KCNH2基因中的一個(gè)缺陷核苷酸突變，并將同樣的缺陷核苷酸引入健康對(duì)照基因。
對(duì)帶有突變的心臟細(xì)胞進(jìn)行的測(cè)試顯示，與健康患者的細(xì)胞相比，長(zhǎng)QT綜合征具有顯著特征，包括延遲心跳的電干擾和輕度心律失常傾向。而在突變被關(guān)閉的以及健康患者的細(xì)胞測(cè)試中，未觀察到這些結(jié)果。
最終，研究人員證實(shí)，該患者確實(shí)患有輕度的長(zhǎng)QT綜合征。
論文二 ：CRISPR基因編輯確診良性突變
6月18日，另一篇由Wu為主要作者發(fā)表在《循環(huán)》雜志題為“Determining the Pathogenicity of a Genomic Variant of Uncertain Significance Using CRISPR/Cas9 and Human-Induced Pluripotent Stem Cells” 的文章中，研究人員繼續(xù)使用CRISPR基因編輯和干細(xì)胞技術(shù)來(lái)確定一種意義不明的變異，之前醫(yī)生曾擔(dān)心這種變異可能是肥厚型心肌病的征兆，但隨后被該團(tuán)隊(duì)證明是良性的。
吳指出，使用這些相同的方法來(lái)確定兩個(gè)不同的患者是否面臨兩種完全不同疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這表明CRISPR平臺(tái)是一個(gè)有前途的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，可以評(píng)估一般不確定意義的變異。
他總結(jié)道：“這些研究的結(jié)果令我特別興奮，因?yàn)槲覀兪褂镁珳?zhǔn)的健康方法滿(mǎn)足了病人未被滿(mǎn)足的需求。這意味著我們現(xiàn)在有能力更深入地告訴患者，某些不確定意義的變異到底意味著什么。"
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