豪賭Rova-T受重挫！AbbVie進(jìn)軍實(shí)體瘤押寶新一代CAR-T技術(shù)

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來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)

2018-06-27

2016年4月28日， AbbVie花費(fèi)58億美元（20億美元現(xiàn)金+38億美元股票）收購了Stemcentrx公司，獲得其用于治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）的后期階段抗體偶聯(lián)藥物Rova-T（rovalpituzumab tesirine）。

2016年4月28日， AbbVie花費(fèi)58億美元（20億美元現(xiàn)金+38億美元股票）收購了Stemcentrx公司，獲得其用于治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）的后期階段抗體偶聯(lián)藥物Rova-T（rovalpituzumab tesirine）。如果加上40億美元的研發(fā)和上市里程金，相當(dāng)于AbbVie在Rova-T身上押注100億美元來換得實(shí)體瘤領(lǐng)域的入場(chǎng)券。當(dāng)時(shí)，210億美元收購Pharmacyclics獲得全球首個(gè)BTK抑制劑Imbruvica（依魯替尼）的交易已經(jīng)被證明是巨大成功，若能再憑借Rova-T順利進(jìn)入實(shí)體瘤領(lǐng)域，AbbVie基本上可以宣告擺脫了Humira依賴癥。

肺癌是全球患者數(shù)量最多的腫瘤之一，其中85%~90%是非小細(xì)胞肺癌，SCLC占10%~15%。SCLC早期難以發(fā)現(xiàn)，通常只有在轉(zhuǎn)移至患者的其他身體部位時(shí)才能被確診，預(yù)后極差，5年生存率只有6%左右。與早期NSCLC可進(jìn)行手術(shù)治療不同，SCLC患者通常喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案是依托泊苷/鉑類聯(lián)合化療，二線方案是拓?fù)涮婵祷煹?，無三線療法。

Rova-T是一種由抗Delta樣配體3（DLL3）抗體rovalpituzumab和細(xì)胞毒素tesirine組成的抗體偶聯(lián)藥物（HDC）。大約80%的SCLC患者腫瘤組織可見DLL3陽性表達(dá)，而正常組織無DLL3表達(dá)，因此Rova-T預(yù)期可為SCLC患者提供一種治療新選擇。另外，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌等多種腫瘤也存在DLL3高表達(dá)（表達(dá)水平大約為50%~80%），Rova-T被預(yù)期可用于多種腫瘤適應(yīng)癥。

I/II期研究中Rova-T在復(fù)發(fā)性SCLC患者中實(shí)現(xiàn)了44%的應(yīng)答率，這個(gè)數(shù)據(jù)也是支持AbbVie下決心收購的主要原因，但是ASCO2016大會(huì)上的更新數(shù)據(jù)顯示，Rova-T對(duì)SCLC的總應(yīng)答率只有18%，中位生存期5.8個(gè)月，只比SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案多了1個(gè)月，比不上百時(shí)美施貴寶I-O組合Opdivo+Yervoy的7.7個(gè)月，這個(gè)結(jié)果讓投資人倍感失望。

2018年3月22日，AbbVie公布了單臂、II期、TRINITY研究的數(shù)據(jù)，Rova-T作為三線療法對(duì)177例接受過至少1種鉑類藥物的DLL3突變陽性復(fù)發(fā)或難治性SCLC患者的ORR為16%，中位生存期5.6個(gè) 月，1年生存率17.5%。這個(gè)結(jié)果直接讓AbbVie喪失了信心，宣布放棄在該適應(yīng)癥上尋求FDA的加速批準(zhǔn)。投資人用腳投票，Abbvie當(dāng)天股價(jià)以暴跌12.7%收盤。

AbbVie并沒有因?yàn)樵赟CLC上遭遇的重挫而喪失對(duì)實(shí)體瘤大市場(chǎng)的興趣，也一直躺在Humira的現(xiàn)金流上尋找下一個(gè)收購機(jī)會(huì)。

6月25日，AbbVie與全球知名創(chuàng)新科研機(jī)構(gòu)美國斯克利普斯研究所（TheScripps ResearchInstitute,TSRI）附屬的非盈利藥物發(fā)現(xiàn)機(jī)構(gòu)Calibr達(dá)成一項(xiàng)共同開發(fā)T細(xì)胞療法的合作協(xié)議，尤其是針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T療法。

當(dāng)前的CAR-T療法用于實(shí)體瘤時(shí)存在的局限主要是CAR-T細(xì)胞的快速激活和放大會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Calibr的新型細(xì)胞療法項(xiàng)目由Travis Young博士牽頭開發(fā)，通過一種基于抗體的調(diào)控分子來控制T細(xì)胞的激活和抗原特異性識(shí)別，獲得一種“可轉(zhuǎn)換（switchable）”CAR-T細(xì)胞[1]，從而提高了CAR-T療法的安全性、適用性和療效。借助switchable CAR-T技術(shù)平臺(tái)還可以開發(fā)出覆蓋多種血液腫瘤和實(shí)體瘤適應(yīng)癥的通用型CAR-T療法。

根據(jù)協(xié)議，AbbVie先向Calibr支付一筆未透明金額的首付款，獲得為期4年的switchable CAR-T技術(shù)平臺(tái)獨(dú)家使用權(quán)。在此合作期間，AbbVie和Calibr將合作開發(fā)針對(duì)AbbVie所指定腫瘤適應(yīng)癥的T細(xì)胞療法，AbbVie同時(shí)擁有引進(jìn)Calibr其他核心在研項(xiàng)目（一個(gè)針對(duì)CD19的血液腫瘤項(xiàng)目，2019年進(jìn)入I期）和獨(dú)家收購該switchable CAR-T技術(shù)平臺(tái)的選擇權(quán)。

Calibr最早是作為獨(dú)立于TSRI的非盈利機(jī)構(gòu)而設(shè)置，目前看來更多承擔(dān)了幫助TSRI進(jìn)行科研成果轉(zhuǎn)化的職責(zé)。外界對(duì)于AbbVie會(huì)和Calibr首先合作開發(fā)哪個(gè)腫瘤適應(yīng)癥比較感興趣，但無論如何，Rova-T遇阻之后，這項(xiàng)合作給了AbbVie進(jìn)軍實(shí)體瘤的新希望。

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