8家值得關(guān)注的基因編輯公司：涵蓋罕見病治療到器官移植

       首次聽聞基因編輯，是在初中的生物課本上。通過基因編輯技術(shù)，像剪刀一樣可以剪切、敲除、甚至插入特定的基因片段，從而達(dá)到治愈疾病或者提升某種能力的目的。這樣的描述聽起來頗具科幻色彩。我們也知道，即便是在今天，基因編輯技術(shù)也沒有發(fā)達(dá)到這樣的程度。

       不過，可以肯定的是，繼基因的存、讀之后，基因的“寫”也就是編輯在近年進(jìn)入醫(yī)療行業(yè)。CRISPR/Cas9等技術(shù)的誕生之于基因編輯好似神來之筆，他的出現(xiàn)使得這個(gè)領(lǐng)域的研究取得了極大的進(jìn)展。

       張鋒、Emmanuelle Charpentier、Geoger Church、Jennifer Doudna、David Liu等一眾大神領(lǐng)銜，在技術(shù)成熟之后，基因編輯技術(shù)開始走向科研到醫(yī)療的轉(zhuǎn)化之路。這些應(yīng)用主要包括遺傳性疾病、罕見病的治療，異種器官移植等。

       這些公司正在通過技術(shù)應(yīng)用和轉(zhuǎn)化為醫(yī)療帶來革命?；诖?，動(dòng)脈網(wǎng)甄選了全球?qū)⒒蚓庉嫅?yīng)用到醫(yī)療領(lǐng)域的幾家領(lǐng)先公司。

       1、Crispr Therapeutics

       從目前來看，由于監(jiān)管條件的原因， Crispr Therapeutics要更加領(lǐng)先一點(diǎn)。

       這家位于瑞典的公司成立于2013年10月31日。最早，它的名字叫做Inception Genomics AG.于2014年4月28日改為現(xiàn)用名。

       CRISPR Therapeutics的創(chuàng)始人是被外界譽(yù)為“CRISPR女神”的Emmanuelle Charpentier博士。她是這項(xiàng)革命性技術(shù)的關(guān)鍵發(fā)明者之一，曾在2012年一年贏得了十個(gè)著名的科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)，并且正式接手德國柏林馬普研究院感染生物學(xué)研究所所長一職。

       Charpentier授權(quán)了CRISPR Therapeutics將CRISPR / Cas9技術(shù)用于人類疾病治療的研究。2017年12月，這家公司首次提交了臨床試驗(yàn)。

       CRISPR Therapeutics的療法叫做CTX01，可用于治療β地中海貧血。他們通過基因編輯技術(shù)在體外對(duì)細(xì)胞進(jìn)行改造，再重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。目前他們正在與Vertex Pharmaceuticals 進(jìn)行合作。

       此外，CRISPR Therapeutics還正在研究一系列針對(duì)肝 臟、肌肉和肺部疾病的治療方法。

       根據(jù)CRISPR Therapeutics發(fā)布的消息，他們將在2018年在歐洲啟動(dòng)CTX01的成人臨床試驗(yàn)，這也是CRISPR 的人體試驗(yàn)首秀。另外，他們還計(jì)劃在2018年申請(qǐng)CTX01的美國臨床試驗(yàn)。

       CRISPR Therapeutics也是世界上融資最多的臨床生物技術(shù)公司之一。2014年，CRISPR Therapeutics首輪融資2500萬美元，加州風(fēng)投機(jī)構(gòu)Versant Ventures是最早的支持者。隨后，這家公司又獲得了12位投資者參與的B輪融資，募資總額達(dá)1.02億美元。

       除了全資計(jì)劃，CRISPR Therapeutics還與拜耳宣布成立一家專注于開發(fā)和商業(yè)化血液疾病、失明和先天性心 臟病新療法的合資企業(yè)。這項(xiàng)交易將為CRISPR Therapeutics帶來至少3.35億美元的收益。

       這家公司在2016年通過納斯達(dá)克IPO，目前市值約27.3億美元。

       2、Intellia

       與CRISPR Therapeutics一樣，Intellia同樣擁有基因編輯的體外和體內(nèi)治療平臺(tái)，他們?cè)谘芯酷槍?duì)鐮刀細(xì)胞疾病的治療方案。

       這家公司成立于2014年，創(chuàng)始人之一是另一位CRISPR大牛Jennifer Doudna。Intellia的獨(dú)家授權(quán)并非直接來自Doudna，而是另一家公司Caribou Biosciences。

       嚴(yán)格意義上講，Intellia其實(shí)是由Caribou Biosciences和 Atlas Venture共同成立。Caribou Biosciences將其技術(shù)授權(quán)給了Intellia，使之成為人類治療技術(shù)應(yīng)用的獨(dú)家授權(quán)者。另外，諾華還接受了Intellia為期5年的非獨(dú)家CRISPR技術(shù)體內(nèi)治療使用權(quán)。

       Intellia目前分別有4個(gè)體內(nèi)治療項(xiàng)目和4個(gè)體外治療項(xiàng)目。這家公司于 Regeneron Pharmaceuticals在合作開發(fā)一種轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性(ATTR）的疾病療法，這是一種全身蛋白異常堆積的疾病。

       其中，ATTR、HSC的項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入后期臨床前研究階段。分析人士認(rèn)為，Intellia和 Editas 都將在2018年啟動(dòng)人體試驗(yàn)，不過Intellia目前尚未公開此意向。

       3、Caribou Biosciences

       在Atlas Venture的1100萬美元支持下，Jennifer Doudna （Editas的創(chuàng)始人之一）創(chuàng)立了Caribou Biosciences。

       與本文提到的幾家公司相比，Caribou Biosciences關(guān)注的范圍則更廣一點(diǎn)。除了醫(yī)學(xué)，他們還致力于基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)、生物學(xué)、工業(yè)生物學(xué)方向的轉(zhuǎn)化研究。他們希望與各個(gè)市場(chǎng)的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者形成聯(lián)盟。

       通過技術(shù)授權(quán)、產(chǎn)品研發(fā)的方式，Caribou Biosciences希望為醫(yī)療和生物行業(yè)帶來革新。

       在醫(yī)療方面，精準(zhǔn)醫(yī)療藥物表現(xiàn)除了對(duì)醫(yī)療及其為滿足需求的顛覆能力。Caribou Biosciences的技術(shù)平臺(tái)則有望在多個(gè)不同的細(xì)分領(lǐng)域提供轉(zhuǎn)化性藥物。

       目前公司覆蓋的治療領(lǐng)域包括微生物、動(dòng)物醫(yī)療、治療性生物生產(chǎn)等。

       1、人體治療

       人體治療主要通過成立公司Intellia來覆蓋，Caribou Biosciences授予了這家公司該技術(shù)在人體治療的獨(dú)家使用權(quán)。Intellia基因體內(nèi)和體外應(yīng)用的研究，包括血液疾病和癌癥等適應(yīng)癥。

       2、微生物

       大量研究都解釋了微生物和人類健康之間復(fù)雜的相互作用，Caribou Biosciences的技術(shù)平臺(tái)有潛力開發(fā)具有針對(duì)性的抗菌療法，進(jìn)而調(diào)節(jié)或消除復(fù)雜菌群中的特定菌株。

       3、治療性生物制劑

       許多生物制劑其實(shí)是從大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中產(chǎn)生的，比如重組治療蛋白、**、基因治療載體等。Caribou Biosciences可利用基因編輯對(duì)這些細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)行改造，以產(chǎn)生更高質(zhì)、更高產(chǎn)的治療性生物制劑。

       Caribou Biosciences目前已經(jīng)完成B輪融資，總計(jì)募資4450萬美元。它投資方包括諾華、F-Prime，以及多位個(gè)人投資者。

       在眾多基于CRISPR的基因編輯公司中，Caribou Biosciences不是融資最多的，也不是團(tuán)隊(duì)最豪華的。

       但它的商業(yè)模式卻與前者都不同，與直接自己做產(chǎn)品轉(zhuǎn)化不同，Caribou Biosciences給自己的定位好比是制藥領(lǐng)域的CRO。它所服務(wù)的并不是患者，而是為患者服務(wù)的企業(yè)。

       Caribou Biosciences把自己定義為技術(shù)的提供者、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)者，這使得他可以為許多沒有CRISPR技術(shù)的生物技術(shù)企業(yè)也能夠受益于這項(xiàng)技術(shù)，最終使得技術(shù)盡早的發(fā)揮價(jià)值，造福于患者。

       不過，由于與Jennifer Doudna與張鋒專利大戰(zhàn)失利，這家公司可能也將面臨不小的挑戰(zhàn)。

       4、Editas

       Editas的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)曾讓他被譽(yù)為是最有前景的基因編輯公司。最初，這家公司由五位全球基因編輯領(lǐng)袖共同創(chuàng)立，其首輪融資總額就高達(dá)4300萬美元。

       Editas享有哈佛大學(xué)和Broad研究所的獨(dú)家技術(shù)授權(quán)，他們?cè)诨蚓庉?、蛋白質(zhì)工程、分子和結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域均處于世界領(lǐng)先地位。

       科學(xué)常常給我們的生活帶來驚喜，能夠讓我們突然實(shí)現(xiàn)曾經(jīng)看起來遙不可及的事情。CRISPR就是這樣的技術(shù)。

       如果能夠修復(fù)破損的基因，如果能夠解決DNA突變疾病的根本原因，那也許醫(yī)學(xué)就會(huì)發(fā)生翻天覆地的變化。這正是Editas正在努力的目標(biāo)，他們希望將基因編輯技術(shù)轉(zhuǎn)化為新的藥物和療法，對(duì)基因序列進(jìn)行編輯糾錯(cuò)，從基因水平上對(duì)疾病進(jìn)行治療。

       目前的研發(fā)管線中，眼科疾病是研發(fā)重點(diǎn)，比如Lebe先天性黑蒙、遺傳性視網(wǎng)膜疾病。公司在2016年8月宣布了與基因治療公司Adverum的合作關(guān)系，雙方將協(xié)力開發(fā)基因組編輯類藥物以治療五種遺傳性的視網(wǎng)膜疾病。

       2018年1月，這份協(xié)議的條款被擴(kuò)大，Adverum和Editas將研究期限延長至2018年第三季度；從現(xiàn)在至2020年8月，Editas保留了一系列可行權(quán)力。

       早年間，Editas還與Juno制藥結(jié)成了研發(fā)聯(lián)盟。Editas的技術(shù)開啟了Juno在CAR-T治療領(lǐng)域的新篇章。為此，Juno支付了4700萬美元的預(yù)付金，并承諾了總計(jì)6.9億美元的研發(fā)里程碑資金。

       上文提到，Editas幾乎是有史以來最夢(mèng)幻的初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)，最早成員包括張鋒、J. Keith Joung、Jennifer A. Doudna等。

       成立之際，Editas獲得由Flagship Ventures等領(lǐng)投的4300萬美元A輪融資。2015年8月，成立將近2周年之際，再次獲得1.2億美元B輪融資，本輪融資由Boris Nikolic博士領(lǐng)投，Google Venture、Third Rock Ventures、Khosla Ventures等14家機(jī)構(gòu)跟投。

       值得一提的是，領(lǐng)投人Boris Nikolic曾是比爾·蓋茨的首席科學(xué)顧問。為了參與此次投資， Nikolic專門成立了基金B(yǎng)ng0基金，比爾·蓋茨是該基金投資人之一。

       Editas在2016年2月份登陸納斯達(dá)克，共募集資金1.09億美元，目前市值約17.5億美元。

       根據(jù)和君醫(yī)藥醫(yī)療研究中心的數(shù)據(jù)，目前Editas的主要股東為Flagship Ventures（16.6%），Third Rock Ventures（15.6%），Polaris Venture Partners（15.6%），Bng0（蓋茨，9%），Bosley（4.6%），Viking Global、Fidelity和Deerfield（共計(jì)5.8%）。

       5、Precision Biosciences

       Precision Biosciences成立于2006年，是美國的一家生物技術(shù)企業(yè)。創(chuàng)始人Matt Kane畢業(yè)于羅斯霍曼理工學(xué)院，并持有杜克大學(xué)的MBA學(xué)位。

       Precision BioSciences擁有一個(gè)叫做ARCUS的技術(shù)平臺(tái)，能夠生產(chǎn)出基因編輯所需要的、具有高特異性的核酸酶，使其能夠在復(fù)雜基因組的任何位置插入、去除和修飾DNA。這是Precision BioSciences的專利技術(shù)。

       除了基因編輯，Precision BioSciences也在基于 ARCUS技術(shù)進(jìn)行腫瘤免疫治療的研究探索。過繼性T細(xì)胞療法(如CARR 、RTCR）在腫瘤中取得了非常好的效果，這些療法廣泛認(rèn)為是突破性技術(shù)。

       但是，高度個(gè)性化的治療性質(zhì)使得這些方法的治療周期都比較長、費(fèi)用也非常高。為了克服這些挑戰(zhàn)，Precision BioSciences希望基于ARCUS技術(shù)開發(fā)新的細(xì)胞免疫療法。

       不同的是，這些細(xì)胞的來源是健康的捐獻(xiàn)者，而不是此前的腫瘤細(xì)胞患者。

       他們希望通過這樣的方法克服現(xiàn)有方法的治療限制，擴(kuò)展細(xì)胞免疫療法的適應(yīng)癥和患者數(shù)量。這種可復(fù)制、可擴(kuò)展的制造方式將比傳統(tǒng)的方式更具經(jīng)濟(jì)性。

       另外，像許多公司都在進(jìn)行的遺傳性疾病治療、食品，Precision BioSciences也有所涉獵。不過，相比之下，Precision BioSciences的優(yōu)勢(shì)還是在酶的生產(chǎn)上，畢竟他們是行業(yè)中賣鏟子的人。

       6、Sangamo

       Sangamo Therapeutics創(chuàng)立于1995年，前稱Sangamo BioSciences, Inc。這家位于加利福尼亞的公司市值超過16億美元，他們所使用的并不是CRISPR技術(shù)，而是另一個(gè)編輯系統(tǒng)zinc-finger nucleases。

       zinc-finger nucleases即鋅指核酸酶（ZFN），是由鋅指蛋白（Zn）與核酸內(nèi)切酶（FokI）組成的融合蛋白。

       其作用機(jī)制是先對(duì)DNA雙鏈分子進(jìn)行切割，形成DNA雙鏈斷裂切口（DNA double-strand break），然后激活細(xì)胞內(nèi)的非同源末端連接修復(fù)機(jī)制（nonhomologous end joining），或者同源重組修復(fù)機(jī)制（homology-directed repair），利用細(xì)胞自身的修復(fù)機(jī)制對(duì)DNA進(jìn)行遺傳學(xué)修飾。

       Sangamo的三個(gè)項(xiàng)目Hemophilia B（血友病 B），MPS I（Hurler綜合征）和MPS II（亨特綜合癥）都已經(jīng)開始了體內(nèi)基因組編輯臨床試驗(yàn)，目前都已經(jīng)進(jìn)入臨床I/II期。

       這三種疾病都是由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)量不足或缺失，ZFN有望將編碼缺失蛋白質(zhì)的功能基因永久性地插入肝細(xì)胞的白蛋白基因中的特定位點(diǎn)。

       不僅如此，Sangamo還不僅僅是一家基因組編輯公司。

       公司在細(xì)胞治療和基因治療領(lǐng)域也擁有一流的技術(shù)能力，他們還可以通過將這些技術(shù)授權(quán)給其他公司，共同開發(fā)能夠解決遺傳學(xué)疾病的治療方案。

       比如授權(quán)給輝瑞的血友病A（SB-525）基因療法，授權(quán)給Shire的亨廷頓舞蹈癥基因療法，以及授權(quán)給Bioverativ的β地中海貧血細(xì)胞療法等。其中，授權(quán)給輝瑞的血友病A（SB-525）基因療法目前正在進(jìn)行I / II期臨床試驗(yàn)。

       另外，Sangamo還有兩個(gè)自行研發(fā)的細(xì)胞治療項(xiàng)目，分別是用于人類免疫缺陷病毒和愛滋病毒/愛滋病的ZFN介導(dǎo)的自體T細(xì)胞產(chǎn)品SB-728-T、以及治療愛滋病毒/愛滋病B-728-HSPC。目前這兩個(gè)產(chǎn)品均處于I/II期臨床試驗(yàn)階段。

       7、eGenesis

       eGenesis成立于2014年，無論是科學(xué)家還是顧問團(tuán)隊(duì)，這家公司的團(tuán)隊(duì)都匯聚了一批基因工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域世界公認(rèn)的領(lǐng)袖。

       eGenesis致力于異種器官移植的研究和商業(yè)化，希望通過基因編輯以及克隆技術(shù)，實(shí)現(xiàn)用動(dòng)物器官來進(jìn)行人體的器官移植。

       器官移植的來源一直是困擾臨床醫(yī)療的問題，每個(gè)人身上的器官確定且剛好的。A需要移植的器官必定是要來自B或者C，全球需要器官一致的人數(shù)可能有幾百萬人，緊靠器官捐獻(xiàn)無疑是不夠的。

       每年能夠用于移植的器官數(shù)量非常有限，成功進(jìn)行的器官移植手術(shù)僅有3萬多例。每天都有患者在等待器官移植過程中死去。

       異種器官移植就是在動(dòng)物身上培育出新的器官，從而解決目前醫(yī)療領(lǐng)域面臨的器官匱乏的問題。

       eGenesis選擇的是在豬身上進(jìn)行器官培養(yǎng)，因?yàn)檫@種動(dòng)物的器官在尺寸和功能上都與人體器官較為接近。

       但即使是人與人之間的器官移植都存在排異的可能性，又何況是不同物種呢。除了免疫排異反應(yīng)外，豬的基因組中還有一段內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）序列，直接將其器官一直到人體內(nèi)可能會(huì)導(dǎo)致新型疾病的傳播。

       這是幾十年來一直困擾科學(xué)家們的難題。

       2017年8月，《科學(xué)》雜志在線刊登了一項(xiàng)重量級(jí)的研究。來自浙江大學(xué)、云南農(nóng)業(yè)大學(xué)、重慶第三軍醫(yī)大學(xué)、哈佛大學(xué)以及其他科研機(jī)構(gòu)與公司的團(tuán)隊(duì)使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，一舉解決了將豬器官移植到人體內(nèi)的關(guān)鍵難題。

       這項(xiàng)研究的帶頭人便是eGenesis的創(chuàng)始人楊璐菡，通過CRISPR-Cas9技術(shù)，這支跨國團(tuán)隊(duì)成功使得豬的原代細(xì)胞系中所有的PERV系列失活。接下來，他們又使用克隆技術(shù)成功培育除了豬的胚胎，將這些胚胎一直到代孕的母豬體內(nèi)，從而產(chǎn)下PERV序列處于失活狀態(tài)的小豬。

       解決PERV帶來的安全隱患后，eGenesis下一步要解決的問題是如何敲除豬器官內(nèi)會(huì)引起人類強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的基因，并插入一些能預(yù)防潛在**的基因。

       eGenesis目前一共完成了兩輪融資，募資總額4000萬美元，投資機(jī)構(gòu)包括ARCH Venture、Khosla Ventures等全球頂級(jí)風(fēng)投機(jī)構(gòu)。

       8、Beam Therapeutics

       在以上所有的公司中，Beam Therapeutics是最年輕的。這家公司2017年才成立。但無疑，這家公司成立的消息是最轟動(dòng)的。

       Beam Therapeutics由三位CRISPR領(lǐng)域領(lǐng)域的“大神”聯(lián)合創(chuàng)辦，分別是MIT終身教授張鋒、哈佛大學(xué)化學(xué)家David Liu、以及哈佛大學(xué)麻省總院博士Keith Joung。

       Beam Therapeutics是全球首家利用單堿基編輯技術(shù)開發(fā)精準(zhǔn)基因藥物的創(chuàng)新公司，一經(jīng)成立便獲得了來自F-Prime Capital Partners和ARCH VenturePartners領(lǐng)投的8700萬美元的A輪融資。

       這家公司的核心技術(shù)主要建立在張鋒和David Liu的科研突破之上，擁有多個(gè)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因編輯平臺(tái)。

       Beam Therapeutics獲得的第一個(gè)技術(shù)授權(quán)來自哈佛大學(xué)，David Liu實(shí)驗(yàn)室的DNA堿基編輯平臺(tái)和張這次技術(shù)授權(quán)主要是基因編輯在人類治療中的應(yīng)用。

       該協(xié)議覆蓋了David Liu實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的兩個(gè)基本的編輯平臺(tái)。該技術(shù)首次實(shí)現(xiàn)了不依賴于DNA斷裂而能夠?qū)NA四種堿基A、T、G、C進(jìn)行替換。

       第二個(gè)技術(shù)授權(quán)來自Broad研究所。根據(jù)協(xié)議，Beam Therapeutics可以獲得張鋒實(shí)驗(yàn)室RNA堿基編輯技術(shù)的使用權(quán)。該技術(shù)最早于2017年發(fā)表在《Science》雜志上，能夠?qū)as13 與腺苷脫氨酶鏈接，從而在轉(zhuǎn)錄RNA實(shí)現(xiàn)從A到G的單堿基編輯。

       這兩項(xiàng)技術(shù)授權(quán)是排他性的，但如果Beam Therapeutics后期并沒有對(duì)其進(jìn)行積極開發(fā)，哈佛大學(xué)也可以將技術(shù)授權(quán)給他人。Beam Therapeutics正在通過基因編輯技術(shù)開發(fā)精準(zhǔn)的遺傳藥物。他們希望通過專有的堿基編輯技術(shù)，

       最后，Beam Therapeutics又通過 Editas，獲得了此前哈佛大學(xué)、Broad研究所、麻省總醫(yī)院授權(quán)給 Editas的編輯技術(shù)。

       通過這項(xiàng)協(xié)議，Beam Therapeutics獲得了來自David Liu以及Keith Joung實(shí)驗(yàn)室的獨(dú)家專利許可。作為回報(bào)，Editas則持有了部分Beam Therapeutics的股權(quán)，并有資格使用期相關(guān)支持產(chǎn)權(quán)技術(shù)。

       目前，Beam Therapeutics的董事會(huì)成員包括首席執(zhí)行官John Evans，投資人 Kristina Burow、Stephen Knight、 and Robert Nelsen，聯(lián)合創(chuàng)始人張鋒，以及獨(dú)立董事Mark Fishman教授（哈佛大學(xué)干細(xì)胞與再生生物學(xué)教授）。

       基因編輯是目前認(rèn)為最有希望解決單基因疾病的技術(shù)手段。全球單基因疾病診斷市場(chǎng)越有750億的市場(chǎng)份額，而在治療市場(chǎng)，分析人士認(rèn)為可能達(dá)到2兆美元。

       無疑，這項(xiàng)技術(shù)將在醫(yī)療健康領(lǐng)域發(fā)揮重大作用，它的一系列技術(shù)突破、成果轉(zhuǎn)化使得理想越來越接近現(xiàn)實(shí)。這項(xiàng)技術(shù)將如何顛覆醫(yī)療，我們尚不可知，但相信未來不遠(yuǎn)，我們拭目以待。