國產(chǎn)生物類似藥發(fā)展趨勢大好 國內(nèi)獲批生物類似藥會是誰？

       英國《金融時(shí)報(bào)》上周發(fā)文稱，受益于中國政府的監(jiān)管支持和投資界日益增長的興趣，中國生物醫(yī)藥迎來了蓬勃發(fā)展的好時(shí)代，也吸引了眾多全球制藥行業(yè)高管，尤其是跨國制藥公司的人才。

       在全球范圍內(nèi)，許多國家都對生物類似藥寄予厚望。雖然歐美已經(jīng)批準(zhǔn)了多款生物類似藥，但中國因龐大的患者群體及生物制藥高端人才的回流，使得這一領(lǐng)域仍具有很大的上升空間?！吨扑幗?jīng)理人》（PharmExec）指出：中國生物類似藥的發(fā)展呈上升趨勢。

       目前，全球生物類似藥開發(fā)主要集中在一系列專利已經(jīng)或即將到期的生物制劑，主要包括阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了10款生物類似藥，7款為單克隆抗體；EMA已經(jīng)批準(zhǔn)了40款生物類似藥，14款單克隆抗體。遺憾的是，尚未有真正意義上的生物類似藥在中國獲得批準(zhǔn)。

       FDA批準(zhǔn)的生物類似物

       為改變這種狀況，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）出臺了一系列鼓勵政策，以促進(jìn)中國生物類似藥的研究和開發(fā)。譬如在2015年2月發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了生物類似藥的申請程序，注冊要求和類別。

       經(jīng)過幾年的發(fā)展，中國已經(jīng)有部分企業(yè)彎道超車走到了前面，還有一些企業(yè)正在改變適應(yīng)新的變化。本文主要匯總了針對阿達(dá)木單抗等6款重磅原研藥物的生物類似藥，國際獲批情況以及在國內(nèi)跑得比較快的玩家。

       利妥昔單抗

       利妥昔單抗由羅氏開發(fā)，在1997年和1998年先后被FDA和EMA批準(zhǔn)。其主要適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。2016年，利妥昔單抗（美羅華）的全球收入達(dá)到72億美元，中國市場約為1.6億美元。

       利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，人源化程度60%~70%，靶點(diǎn)是B淋巴細(xì)胞表面一種跨膜磷蛋白CD20，核心技術(shù)是用人恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列。

       目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一，其與化療聯(lián)合使用已經(jīng)被批準(zhǔn)為一線治療，且已被證明可顯著提高患者的生存率。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗和CHOP化療可將侵襲性NHL患者的總體緩解率提高至83％，完全緩解率提高至76％。

       到目前為止，歐盟已批準(zhǔn)了兩種利妥昔單抗生物類似藥，其中包括Celltrion 公司Truxima（銷售過程中針對不同適應(yīng)癥，也被區(qū)分稱為Blitzima，Rituzena和Ritemvia）以及諾華旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。

       2008年4月21日，美羅華正式進(jìn)入中國市場。與此同時(shí)，一批中國生物制藥公司快馬加鞭開啟了“仿制”之路。

       跑得最快的是復(fù)宏漢霖。2018年1月29日，復(fù)宏漢霖利妥昔單抗注射劑治療非霍奇金淋巴瘤和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的上市申請被列入優(yōu)先審評。這是中國首個申請上市的生物類似藥，預(yù)計(jì)也將成為第一個進(jìn)入市場的國產(chǎn)生物類似藥。

       信達(dá)生物和神州細(xì)胞工程的兩款產(chǎn)品也都已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。其中，信達(dá)生物的IBI301是與美國制藥巨頭禮來共同開發(fā)，在2014年獲得了國家重大專項(xiàng)支持。臨床前數(shù)據(jù)表明，IBI301所有主要特征（包括主從結(jié)構(gòu)、異質(zhì)性、生物活性和過程相關(guān)雜質(zhì)等）都與美羅華高度相似。臨床前藥理學(xué)研究顯示：藥代動力學(xué)和**特征也與原研極其相似。

       阿達(dá)木單抗

       阿達(dá)木單抗是艾伯維的明星產(chǎn)品，從2012年到2017年連續(xù)蟬聯(lián)全球最暢銷藥物。2017年全球銷售收入總計(jì)達(dá)184億美元。不過，修美樂在中國市場的表現(xiàn)比較慘淡，2016年在中國的總收入僅為3100萬美元，不到全球市場的0.01％。

       阿達(dá)木單抗于2002年12月31日獲FDA批準(zhǔn)，并于2003年9月8日由EMA批準(zhǔn)。獲批適應(yīng)癥包括強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病 、銀屑病 、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎 、皮膚化膿性汗腺炎、葡萄膜炎。

       美國已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種阿達(dá)木單抗生物仿制藥：安進(jìn)的Amjevita和勃林格殷格翰的Cyltezo。歐盟批準(zhǔn)了4個，分別是Amgevita和Cyltezo以及安進(jìn)的Solymbic和三星生物的Imraldi。

       2012年2月26日，阿達(dá)木單抗進(jìn)軍中國市場。目前，中國有近20家制藥公司準(zhǔn)備仿制。其中，百奧泰、信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖是走在前列的幾家。

       分析師預(yù)計(jì)，盡管原研修美樂目前在中國沒有表現(xiàn)出全球類似的強(qiáng)勢銷售額，但隨著價(jià)格更加親民的生物類似藥出現(xiàn)，堅(jiān)信未來中國會看到阿達(dá)木單抗用量激增的現(xiàn)象。

       英夫利昔單抗

       2017年，英夫利昔單抗的全球收入總額達(dá)71.5億美元。然而其在中國的銷售尚不明朗，可查到的數(shù)據(jù)是2015年，中國銷售僅5000萬美元，不及當(dāng)年全球總市場份額的0.6％。

       英夫利昔單抗（類克）是另一種流行的抗TNFα單克隆抗體，由強(qiáng)生子公司楊森開發(fā)，分別于1998年和1999年8月獲FDA和EMA批準(zhǔn)。目前主要獲批用于治療炎癥相關(guān)疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和斑塊型牛皮癬。

       到目前為止，美國只有2種英夫利昔單抗生物仿制藥獲得批準(zhǔn)。它們是來自輝瑞/Celltrion的Inflectra（infliximab-dyyb），以及來自輝瑞的Ixifi (infliximab-qbtx) 。EMA則批準(zhǔn)了3款產(chǎn)品，輝瑞的Inflectra，Celltrion的Remsima和三星生物的Flixabi。

       2007年5月17日，類克正式在中國上市批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及克羅恩病。自此，國內(nèi)該產(chǎn)品的生物類似藥開發(fā)進(jìn)入你追我趕時(shí)代。百邁博和海正是走在最前面的兩家企業(yè)。

       依那西普

       依那西普（Etanercept）是重組人TNF-α受體和人IgG-Fc的融合蛋白，是世界上首個應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的TNF抑制劑。原研首先是由安進(jìn)開發(fā)，分別于1998年11月和2000年2月相繼獲得FDA和EMA批準(zhǔn)。

       依那西普可競爭性阻斷TNF-α與其細(xì)胞表面受體之間的結(jié)合，從而限制體內(nèi)過量的TNF-α并抑制誘導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)和炎癥過程。它主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，斑塊型銀屑病和強(qiáng)迫性脊柱炎。

       目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的生物類似藥僅有Sandoz的Erelzi；而EMA已批準(zhǔn)了Erelzi和來自三星生物的Benepali。

       2010年2月26日，依那西普進(jìn)入中國市場，與其他原研生物藥相比，時(shí)間相對較晚。

       不過，依那西普的生物類似藥則開始的比較早，三生國健的益賽普（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）在2005年就已上市，早于原研投放市場。上海賽金生物和海正藥業(yè)的同類產(chǎn)品位列第二和第三，分別于2011年和2015年獲批上市。

       值得注意的是，由于它們的結(jié)構(gòu)差異以及缺乏頭對頭的臨床試驗(yàn)，這些產(chǎn)品在國際上并不被視為生物類似藥。

       曲妥珠單抗

       2017年曲妥珠單抗（赫賽?。┛備N售額達(dá)74.41億美元，在全球15大暢銷藥物中排名第五。與此同時(shí)，它是中國銷量第二的抗腫瘤藥物，2016年?duì)I收1.59億美元，約占全球市場的2.8％。

       曲妥珠單抗（赫賽?。┑脑凶畛跤杀涣_氏收購的基因泰克開發(fā)，于1998年9月和2000年8月相繼被FDA和EMA批準(zhǔn)。

       曲妥珠單抗是一種抗HER2單克隆抗體。通過與HER2結(jié)合，可以阻斷人表皮生長因子與HER2的結(jié)合，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長減少。目前，其主要獲批適應(yīng)癥包括乳腺癌，轉(zhuǎn)移性胃癌，轉(zhuǎn)移性食管癌和過度表達(dá)HER2的胃癌交界性癌。

       截至目前，全球只有2種曲妥珠單抗生物類似藥已經(jīng)進(jìn)入市場，分別是FDA批準(zhǔn)的Ogivri（Mylan/Biocon開發(fā)）以及EMA批準(zhǔn)的Ontruzant（三星生物）。

       2002年9月5日，曲妥珠單抗獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入中國。復(fù)宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類似藥都進(jìn)入了III期臨床研究，正在爭相成為首家獲批上市的產(chǎn)品。

       貝伐珠單抗

       2017年，貝伐珠單抗（安維?。┰谌蚩偸杖霝?0.96億美元。2016年中國銷售額達(dá)7000萬美元，是當(dāng)年國內(nèi)第四大暢銷腫瘤藥物。

       貝伐珠單抗是由羅氏開發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，于2004年2月26日和2005年1月12日相繼獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。

       到目前為止，市場上只有一種生物類似藥，即由安進(jìn)和艾爾建聯(lián)合開發(fā)的Mvasi (bevacizumab-awwb)已經(jīng)在美國和歐盟上市。

       2010年2月26日，貝伐珠單抗進(jìn)入中國市場。目前，齊魯制藥和信達(dá)生物皆正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，為該品種開發(fā)的第一梯隊(duì)；復(fù)宏漢霖處于第二梯隊(duì)，有1款產(chǎn)品進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。

       中國生物類似藥的未來？

       面對海外回流人才的增多，中國生物制劑研發(fā)正在迅速成熟，CFDA的相關(guān)政策或許進(jìn)一步推動中國國內(nèi)生物類似藥的發(fā)展。但也有人比較悲觀：認(rèn)為生物類似藥前面的道路并不全是美好的；尤其是因?yàn)閮r(jià)格成本考慮給生產(chǎn)帶來的一系列新的挑戰(zhàn)。

       的確，與化學(xué)藥相比，生物類似藥有一些特殊性，后者周期更長，成本更高，投資風(fēng)險(xiǎn)也更高。

       首先是高技術(shù)要求。由于生物類似藥在細(xì)胞中的生產(chǎn)，其有效性和安全性可能因批次而異，開發(fā)過程中對質(zhì)量和關(guān)鍵技術(shù)的控制至關(guān)重要。包括細(xì)胞培養(yǎng)，產(chǎn)品加工和純化，儲存等許多步驟，都會影響最終結(jié)果。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)，尤其是美國和歐洲，在批準(zhǔn)之前需要大量關(guān)于生物生物類似藥的臨床信息和數(shù)據(jù)。這最終轉(zhuǎn)化為其較高的生產(chǎn)成本。

       一般來說，成功開發(fā)生物類似藥需要8~10年甚至更長時(shí)間，投資可高達(dá)2.5億美元（中國一般得2~4億人民幣的研發(fā)投入門檻），和原研藥頭對頭臨床試驗(yàn)的要求，把進(jìn)入壁壘直接抬高。相比之下，化學(xué)藥品只需要3~5年的時(shí)間，其投資成本在200萬到300萬美元之間。

       還有人認(rèn)為，生物類似藥的降價(jià)幅度不會像化學(xué)仿制藥那么大。一方面，如何促銷和定價(jià)制約著生物類似藥的市場；另一方面如何在原研大幅降價(jià)的情況下，與原研競爭并爭取被納入國家醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范疇。

       2018年4月12日，國務(wù)院試圖進(jìn)一步推進(jìn)中國的醫(yī)療體系，特別是在晚期和難治癌癥領(lǐng)域，對進(jìn)口抗癌藥物發(fā)布零關(guān)稅。然后，“零關(guān)稅”在原研價(jià)格上可謂是“杯水車薪”。羅氏赫賽汀近期的斷貨供應(yīng)，也似乎在闡釋了原研“減稅不減價(jià)，降價(jià)就斷貨”的應(yīng)對策略。

       總而言之，筆者還是衷心希望國產(chǎn)的生物類似藥盡早上市，為更多患者用得上和用得起。