泛素化修飾促使前列腺癌更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移

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來源：生物谷

2018-06-25

受體酪氨酸激酶是癌癥的重要驅(qū)動(dòng)因素。除了基因的異常改變，野生型受體酪氨酸激酶的異常激活也會(huì)促進(jìn)癌癥進(jìn)展。但是受體酪氨酸激酶如何促進(jìn)前列腺癌，隱藏其中的機(jī)制目前仍然不明確。

受體酪氨酸激酶是癌癥的重要驅(qū)動(dòng)因素。除了基因的異常改變，野生型受體酪氨酸激酶的異常激活也會(huì)促進(jìn)癌癥進(jìn)展。但是受體酪氨酸激酶如何促進(jìn)前列腺癌，隱藏其中的機(jī)制目前仍然不明確。最近來自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的華人科學(xué)家Ping Yi等人發(fā)現(xiàn)一種泛素化修飾能夠?qū)е率荏w酪氨酸激酶活性異常促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶上發(fā)生的非降解功能泛素化修飾能夠調(diào)節(jié)其激酶活性促進(jìn)受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的前列腺癌轉(zhuǎn)移。TRAF4是一個(gè)E3泛素連接酶，在發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌中高水平表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)TRAF4介導(dǎo)的泛素化修飾是調(diào)節(jié)RTK介導(dǎo)的前列腺癌轉(zhuǎn)移的重要因素。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶TrkA作為TRAF4靶向泛素化修飾的一個(gè)底物能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲，并且抑制TrkA活性可以阻止TRAF4依賴性的細(xì)胞侵襲。TRAF4能夠?qū)rkA的激酶結(jié)構(gòu)域進(jìn)行K27和K29連接的泛素化修飾，增加其激酶活性。研究表明TRAF4靶向泛素化位點(diǎn)發(fā)生突變可以消除TrkA酪氨酸的自磷酸化阻斷與下游蛋白的相互作用，敲低TRAF4也能夠抑制神經(jīng)生長(zhǎng)因子刺激導(dǎo)致的TrkA下游p38 MAPK激活以及侵襲性相關(guān)基因的表達(dá)。更進(jìn)一步的結(jié)果表明，在前列腺癌病人體內(nèi)TRAF4表達(dá)水平的升高與神經(jīng)生長(zhǎng)因子刺激下侵襲性相關(guān)基因表達(dá)的升高存在顯著相關(guān)性，這表明該信號(hào)軸在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)生了顯著激活。

總得來說，這些結(jié)果揭示了在癌細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)非突變RTK異常激活的翻譯后修飾機(jī)制，為靶向治療前列腺癌提供了新的潛在靶點(diǎn)。

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