Nature：延壽10% 秘密是對細(xì)胞進(jìn)行“大掃除”？

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來源：藥明康德

2018-06-25

日前，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心(UT Southwestern Medical Center，UTSM)的研究人員發(fā)現(xiàn)，提高細(xì)胞的自噬能力能夠在小鼠模型中將小鼠的壽命延長10%，而且它們更不容易患上因衰老導(dǎo)致的癌癥及其它疾病。這項(xiàng)研究發(fā)表在最新一期的《Nature》雜志上。

自噬(autophagy)是細(xì)胞通過溶酶體清除不需要或者有毒物質(zhì)的生理過程。在身體受到感染時(shí)，它可以幫助消滅細(xì)菌和病毒。同時(shí)，細(xì)胞可以利用自噬過程清除受到損傷的蛋白或者細(xì)胞器，它就像細(xì)胞中定期進(jìn)行的“大掃除”，把細(xì)胞中積累的“垃圾”清除掉。

20年前，這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Beth Levine博士和她的同事們發(fā)現(xiàn)，編碼beclin 1蛋白的Becn1基因是調(diào)節(jié)自噬過程的關(guān)鍵基因。她的課題組隨后表明，自噬過程在與人類健康相關(guān)的多個(gè)方面具有重要作用，例如防止神經(jīng)退行性疾病、對抗癌癥和感染。在2003年，Levine博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)自噬過程中必需的遺傳機(jī)制在動(dòng)物模型中對延長壽命至關(guān)重要。

“人體的自噬能力隨著衰老而逐步減弱，這可能是導(dǎo)致衰老的原因之一。”Levine博士說。但是關(guān)鍵性的問題還沒有得到回答：在哺乳動(dòng)物中，持續(xù)提高自噬能力能夠延長動(dòng)物壽命和改善動(dòng)物健康嗎？

為了解答這個(gè)問題，Levine博士與華人學(xué)者M(jìn)ing Chang Hu教授共同負(fù)責(zé)的團(tuán)隊(duì)建立了一種持續(xù)具備高水平自噬能力的小鼠模型。研究人員在自噬蛋白beclin 1中加入了一種突變，導(dǎo)致它與BCL2蛋白的結(jié)合減弱，而BCL2蛋白通常會抑制beclin 1蛋白在自噬過程中的功能。這種小鼠自出生起，其所有器官中的自噬能力都得到了提高。去年，發(fā)表在《PLOS Genetics》上的研究表明，這些小鼠能夠顯著提高對導(dǎo)致阿茲海默病的淀粉樣蛋白的清除，防止認(rèn)知能力的下降，并且延長小鼠壽命。

在《Nature》發(fā)表的最新結(jié)果表明，這種小鼠的壽命平均延長了10%，而且它們的健康狀況也得到了提高，因衰老導(dǎo)致的腎臟和心臟病理變化，以及自發(fā)的腫瘤發(fā)生都有所減少。生物體內(nèi)存在的Klotho蛋白被稱為為抗衰老蛋白，在小鼠模型中如果Klotho蛋白缺失會導(dǎo)致小鼠中beclin 1蛋白和BCL2蛋白的結(jié)合增強(qiáng)，自噬能力減弱，小鼠會早死和不育。而提高自噬能力的Becn1基因突變，能夠挽救Klotho蛋白缺失導(dǎo)致的這些后果。

“這些研究對人類健康和藥物研發(fā)有重要意義，”Levine博士說：“它們表明，增強(qiáng)自噬能力的策略可能幫助延緩衰老，并防止與衰老相關(guān)的疾病發(fā)生。試驗(yàn)結(jié)果顯示，長期提高自噬能力可能是安全的，它可以用于治療諸如神經(jīng)退行性疾病等與衰老相關(guān)的疾病。更重要的是，它提供了一個(gè)提高自噬能力的特異性靶點(diǎn)，那就是破壞beclin 1與BCL2蛋白的結(jié)合。”

目前，Levine博士的團(tuán)隊(duì)正在與UTSM化學(xué)系的Jef De Brabander博士合作合成這類藥物?；诎l(fā)表在《Nature》雜志上的研究結(jié)果，這些藥物可能改善人類健康并且延長人類壽命。

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