生病時(shí)，人們通常會(huì)靠吃藥來(lái)清除體內(nèi)有問(wèn)題的細(xì)菌。但現(xiàn)在，科學(xué)家們正試圖開(kāi)發(fā)一種反人類直覺(jué)的新方法來(lái)對(duì)抗病菌——將基因改造后的工程菌轉(zhuǎn)化為新型“藥物”。相關(guān)實(shí)驗(yàn)已逐步取得進(jìn)展。
利用細(xì)菌提供基因療法的想法最早出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代，不過(guò)，早期臨床試驗(yàn)的結(jié)果好壞參半。近年來(lái)，隨著越來(lái)越多的證據(jù)表明，人體內(nèi)的微生物群可以影響人類健康，人們對(duì)這種方法的興趣有所增加。研究人員開(kāi)始試圖通過(guò)改變?nèi)梭w或食物中常見(jiàn)的微生物來(lái)治療疾病。
目前，幾家公司正在測(cè)試工程菌（engineered bacteria）是否能夠治療影響大腦、肝 臟和其他器官的疾病，甚至殺死其他有害微生物。盡管美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)對(duì)幾種工程菌進(jìn)行試驗(yàn)以作為基因治療的一種形式，但微生物共享DNA的能力是否會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期安全風(fēng)險(xiǎn)仍是個(gè)問(wèn)題。
新加坡國(guó)立大學(xué)的合成生物學(xué)家Matthew Chang認(rèn)為，轉(zhuǎn)基因細(xì)菌有潛力治療多種疾病。他的團(tuán)隊(duì)正在設(shè)計(jì)腸道細(xì)菌大腸桿菌和乳酸菌，以識(shí)別和破壞有害的微生物。目前，他正在與新加坡監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
部分實(shí)驗(yàn)
其中一項(xiàng)研究旨在治療遺傳性苯丙酮尿癥?；加羞@種疾病的人缺乏分解氨基酸苯丙氨酸的酶，如果苯丙氨酸在體內(nèi)積聚，就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷。本月早些時(shí)候，在亞特蘭大市舉行的美國(guó)微生物學(xué)會(huì)年會(huì)上，劍橋市生物技術(shù)公司Synlogic的研究人員報(bào)告說(shuō)，大腸桿菌經(jīng)過(guò)改造，產(chǎn)生了一種降解苯丙氨酸的酶和一種將苯丙氨酸從血液轉(zhuǎn)移到細(xì)胞的蛋白質(zhì)，與對(duì)照組動(dòng)物相比，猴子血液中的該氨基酸 水平降低了一半以上。
公司首席執(zhí)行官Aoife Brennan說(shuō)，他們于4月份開(kāi)始對(duì)健康志愿者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，一旦確定治療是安全的，將立即開(kāi)始對(duì)苯丙酮尿癥患者進(jìn)行細(xì)菌檢測(cè)。同月，Synlogic開(kāi)始對(duì)制造酶的工程大腸桿菌進(jìn)行試驗(yàn)，以清除代謝性肝病患者血液中氨的**積聚。
另一家馬里蘭州的公司Intrexon改造了奶酪生產(chǎn)中使用的乳酸鏈球菌，以制造一種保護(hù)皮膚外層的蛋白質(zhì)。目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)已招募了大約200名癌癥患者，他們被用來(lái)測(cè)試乳酸鏈球菌漱口水是否能預(yù)防化療副作用引起的口腔潰瘍。7月份，該公司將開(kāi)始給糖尿病患者服用不同形式的乳酸鏈球菌，這種乳酸鏈球菌既能產(chǎn)生人類胰島素前體，又能產(chǎn)生增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)能力的免疫蛋白。
總的來(lái)說(shuō)，Invexon和Synlogic都設(shè)計(jì)了細(xì)菌，以降低它們?cè)隗w內(nèi)建立菌落的可能性。病人會(huì)定期服用改良過(guò)的微生物，以確保它們產(chǎn)生的治療分子劑量一致。但其他公司則正在尋求另一種治療方法，以在體內(nèi)產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因細(xì)菌菌落。
來(lái)自加州的生物技術(shù)公司Osel計(jì)劃在今年晚些時(shí)候向美國(guó)政府申請(qǐng)批準(zhǔn)一株乳酸菌，這種乳酸菌已經(jīng)被設(shè)計(jì)成可以防止HIV傳播。研究表明，陰道中天然高含量的乳酸菌有助于保護(hù)婦女免受HIV感染。Osel正試圖通過(guò)使細(xì)菌攜帶一種防止HIV感染免疫細(xì)胞的人類蛋白質(zhì)來(lái)增強(qiáng)其保護(hù)特性。
安全問(wèn)題
需要強(qiáng)調(diào)的是，在這些工程菌進(jìn)入市場(chǎng)之前，挑戰(zhàn)依然存在。Brennan指出，由于它們的作用不如藥物直接，因此科學(xué)家仍需更好地了解細(xì)菌是如何與身體相互作用的。
微生物之間的互作有可能將人類基因傳遞給體內(nèi)的其他細(xì)菌，引發(fā)一些不可預(yù)知的結(jié)果。對(duì)此，幾家公司試圖通過(guò)改變細(xì)菌的染色體來(lái)防止這種交換。他們還內(nèi)置了生物“殺死開(kāi)關(guān)”（ kill switches），以阻止微生物在體外存活。
然而，這種策略可能會(huì)失敗。由英國(guó)東安格利亞大學(xué)免疫學(xué)家Simon Carding領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，改造擬桿菌（Bacteroides ovatus）來(lái)治療結(jié)腸炎：該小組試圖通過(guò)使細(xì)菌依賴于由天然腸道細(xì)菌產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷（thymidine）來(lái)阻止細(xì)菌在體外存活。
但是在科學(xué)家將細(xì)菌喂給小鼠72小時(shí)后，他們發(fā)現(xiàn)B. ovatus已經(jīng)將其被修改的基因傳遞給了動(dòng)物腸道里的其他微生物，并且獲得了使其能夠在沒(méi)有胸腺嘧啶核苷（thymidine） 的情況下存活的基因。
這一經(jīng)驗(yàn)促使Carding放棄了將細(xì)菌作為治療手段的努力。“如果控制不當(dāng)，可能有害。”他說(shuō)，“若無(wú)法控制其他細(xì)菌獲得這種外源基因的話，其他細(xì)菌也可能會(huì)產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)。"
Synlogic、Osel等公司表示，他們從未觀察到這種類型的基因轉(zhuǎn)移，但也承認(rèn)這一現(xiàn)象的存在。Chang說(shuō):“這些微生物非常聰明，它們知道如何生存。工程菌是在體內(nèi)“定居”（colonize） 還是快速死亡仍有待觀察，但隨著目前的一系列臨床試驗(yàn)在未來(lái)幾年相繼結(jié)束，答案很快會(huì)浮出水面。”
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