阿爾茨海默病的謎團(tuán)

       筆者在上一篇文章阿爾茨海默病的新藥研發(fā)困局中寫過阿爾茨海默病的歷史，三種主流的假說，以及主流藥物的研發(fā)歷程。本文將重點(diǎn)介紹最近幾年內(nèi)阿爾茨海默病領(lǐng)域的理論和新藥研發(fā)進(jìn)展以及未來的發(fā)展方向。

       哥倫比亞作家馬爾克斯在《百年孤獨(dú)》中寫過這樣幾段話：

       何塞·阿爾卡蒂奧·布恩迪亞意識(shí)到失眠癥已經(jīng)侵入鎮(zhèn)子，于是便召集起各家家長，把自己所知的失憶癥情形講給他們聽。眾人決定采取措施防止災(zāi)難擴(kuò)展到大澤區(qū)的其他村鎮(zhèn)。他們把用金剛鸚鵡跟阿拉伯人換來的小鈴鐺從山羊脖子上摘下，放在鎮(zhèn)子入口供那些不顧崗哨勸告，堅(jiān)持進(jìn)鎮(zhèn)的來客使用。

       當(dāng)父親不安地告訴他自己童年最深刻的記憶都已消失時(shí)，奧雷里亞諾向他傳授了這一方法。何塞·阿爾卡蒂奧·布恩迪亞先在家中實(shí)行，而后推廣到全鎮(zhèn)。他用小刷子蘸上墨水給每樣?xùn)|西注明名稱：桌子，椅子，鐘，門，墻，床，平鍋。他又到畜欄為動(dòng)物和植物標(biāo)上名稱：奶牛，山羊，豬，母雞，木薯，海芋，香蕉。隨著對(duì)失憶各種可能癥狀的研究不斷深人，他意識(shí)到終會(huì)有那么一天，人們即使能通過標(biāo)簽認(rèn)出每樣事物，仍會(huì)記不起它的功用。于是他又逐一詳加解釋。就這樣，人們繼續(xù)在捉摸不定的現(xiàn)實(shí)中生活，只是一旦標(biāo)簽文字的意義也被遺忘，這般靠詞語暫時(shí)維系的現(xiàn)實(shí)終將一去不返。

       馬爾克斯在《百年孤獨(dú)》中虛構(gòu)了布恩迪亞家族的故事。在這個(gè)故事中馬孔多居民的曾飽受失眠癥的困擾。而這種失眠癥的癥狀與阿爾茨海默病的病癥存在很多的重合。

       我們不清楚這段虛構(gòu)的故事是否是來源于馬爾克斯的生活經(jīng)歷，但馬爾克斯的故鄉(xiāng)哥倫比亞確實(shí)是家族性阿爾茨海默病肆虐最嚴(yán)重的地方。

       從十五世紀(jì)到十七世紀(jì)，當(dāng)歐洲人跨越大西洋來到美洲新大陸，與他們一同到達(dá)這個(gè)新世界的還有一些致命的疾病，比如天花，麻疹，以及黃熱病。但也許這些西班牙征服者 (Spanish Conquistador)從未曾料想到，與他們一同到達(dá)哥倫比亞的，還有阿爾茨海默病。

       哥倫比亞北部的安蒂奧基亞省有著全世界的家族性阿爾茨海默癥病人群體。2013年的一項(xiàng)研究顯示，導(dǎo)致這些人產(chǎn)生家族性阿爾茨海默病的PSEN1 E280A 基因突變，正是來源于370多年前的一位西班牙征服者 [1]。

       到了21世紀(jì)，這位征服者依然有著5000名后代。而這其中大約有1500人攜帶這種突變。由于攜帶這種基因突變，這些人最終都難逃身患阿爾茨海默病的厄運(yùn)。

       阿爾茨海默病一般只發(fā)生于65歲以上的老年人群體中，而該家族患者發(fā)病的平均年齡只有45歲。而且從出現(xiàn)癥狀到患者死亡通常也只有8年的時(shí)間。

       阿爾茨海默病領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直是臨床試驗(yàn)失敗的重災(zāi)區(qū)。幾十年的時(shí)間里，有無數(shù)的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。但截至目前我們依然沒有找到任何一款能夠阻止疾病進(jìn)展的藥物。

       然而在這幾十年的時(shí)間里，我們對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)一直在不斷的深入。或許，基于這個(gè)安蒂奧基亞病人群體的研究能為阿爾茨海默病藥物的研發(fā)提供新的希望。

       淀粉蛋白假說的謎團(tuán)

       過去幾十年間，有數(shù)百個(gè)在研的阿爾茨海默病治療藥物進(jìn)入臨床前或者臨床研究，而其中的很大一部分藥物是基于淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說進(jìn)行設(shè)計(jì)的。

       淀粉蛋白假說起始于阿爾茨海默病患者死亡之后的腦部尸檢分析。阿爾茨海默病一個(gè)很重要的特征是病人腦部斑塊的形成。很早之前科研人員就在斑塊中發(fā)現(xiàn)了beta淀粉蛋白，而之后學(xué)者基于淀粉蛋白提出的淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說，該假說對(duì)該領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直都有著極其重要的影響。

       淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說認(rèn)為腦內(nèi)beta淀粉蛋白的蓄積是疾病病理過程的關(guān)鍵步驟。病人腦內(nèi)出現(xiàn)的過量beta淀粉蛋白最終會(huì)出現(xiàn)聚集，并形成慢性炎癥以及氧化應(yīng)激等細(xì)胞效應(yīng)。

       通常在淀粉蛋白出現(xiàn)腦內(nèi)蓄積的一二十年之后，Tau蛋白功能會(huì)開始出現(xiàn)問題，使Tau蛋白無法正常地去穩(wěn)定神經(jīng)元的細(xì)胞骨架，最終Tau蛋白會(huì)聚集并形成纏結(jié)。而此時(shí)神經(jīng)元便開始死亡，并且出現(xiàn)癡呆癥的癥狀。

       淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說有著眾多的證據(jù)作為支撐，而且隨著淀粉蛋白研究的增多，淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說的理論就看似越完整。關(guān)于淀粉蛋白假說可參考這幾篇論文 [2-4]。因此靶向淀粉蛋白來開發(fā)藥物也是一件很合情理的事情。

       靶向淀粉蛋白的藥物開發(fā)策略非常多，但主流的方式主要有兩種。其中的一種策略是通過阻斷腦內(nèi)的一種酶BACE來減少beta淀粉蛋白的生成。

       除了開發(fā)BACE抑制劑，另一種關(guān)注度非常高的策略是開發(fā)靶向淀粉蛋白的單克隆抗體，從而抑制腦內(nèi)斑塊的形成，這兩類藥物的研發(fā)歷程在本文開篇提到的文章中已經(jīng)介紹過：早期的臨床試驗(yàn)顯示部分藥物的確能夠產(chǎn)生一定的療效，但是到了III期臨床試驗(yàn)卻幾乎全都失敗。

       今年2月，默沙東中止了其BACE1抑制劑Verubecestat (MK-8931)的三期臨床。幾周前禮來/阿斯利康宣布終止其BACE抑制劑lanabecestat的研發(fā)。而在今年一月，輝瑞在經(jīng)歷了bapineuzumab等失敗之后決定完全退出阿爾茨海默病的研究領(lǐng)域。

       其實(shí)不僅是臨床研究，淀粉蛋白領(lǐng)域藥物的藥效學(xué)評(píng)價(jià)也存在著很多的困難。

       一般認(rèn)為可溶性的beta淀粉蛋白低聚物是**的一種形式，但問題在于低聚物的種類非常多，比如這些低聚物可以是二聚體，三聚體，六聚體，十二聚體，而僅六聚體就已經(jīng)有五種形式。

       不僅如此，這些低聚的beta淀粉蛋白純化也存在重重問題，因?yàn)檫@些低聚物的聚合過程具有高度的濃度依賴性，如果試圖去分離其中的一種低聚物，那么這些聚合物會(huì)形成新的平衡態(tài)，產(chǎn)生新的聚合物形式。

       除了聚合過程，淀粉蛋白本身也會(huì)存在差異，比如不同長度，有著不同化學(xué)修飾的淀粉蛋白都能夠產(chǎn)生相互作用，相互結(jié)合。而這些結(jié)構(gòu)的差異也同樣會(huì)影響聚合過程以及聚合物的**。

       因此科研人員在進(jìn)行藥物研究的時(shí)候經(jīng)常會(huì)避開分子水平的實(shí)驗(yàn)，只在細(xì)胞以及動(dòng)物水平對(duì)藥效進(jìn)行評(píng)價(jià)。但無論是細(xì)胞水平還是動(dòng)物水平實(shí)驗(yàn)，這些研究也同樣會(huì)存在非常多的缺陷。

       比如直到最近幾年，實(shí)驗(yàn)種常用的細(xì)胞仍然是腫瘤細(xì)胞株，利用外源性的beta淀粉蛋白來使胞內(nèi)的淀粉蛋白濃度提高，使其產(chǎn)生病理性變化。但是通過這種方式來模擬人腦內(nèi)的能夠持續(xù)幾十年時(shí)間的病理變化顯然是很不現(xiàn)實(shí)的。動(dòng)物模型也會(huì)存在類似的問題。

       因此即使在進(jìn)入臨床研究之前，我們對(duì)于這些藥物很難有比較大的信心。但以上這些問題只是增加了藥物開發(fā)的難度，藥物是否能夠產(chǎn)生預(yù)期的療效還需要通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

       現(xiàn)在很清楚的是，至少目前來看現(xiàn)在仍然沒有任何一款藥物能夠明確地減緩病人病情進(jìn)展。到底是什么原因?qū)е铝诉@些藥物臨床試驗(yàn)的失敗？

       我相信沒有人能夠給出確切的答案。但現(xiàn)在確實(shí)存在一些理論試圖對(duì)此進(jìn)行解釋，而且目前也已經(jīng)有一些臨床試驗(yàn)正在對(duì)這些理論進(jìn)行驗(yàn)證。

       假說不成立？

       對(duì)于基于淀粉蛋白假說的臨床試驗(yàn)的失敗，很多人給出的解釋是淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說是不成立的，是錯(cuò)誤的，似乎目前的所有的大型臨床試驗(yàn)失敗都指向了這一點(diǎn)。

       但無論淀粉蛋白假說是否成立，至少在很早之前大家就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說中的“級(jí)聯(lián)”二字是非常不準(zhǔn)確的。因?yàn)楹苊黠@這并不是一個(gè)線性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在這個(gè)過程種會(huì)存在很多的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。而且炎癥以及氧化應(yīng)激的形成并不完全是由于淀粉蛋白的聚集導(dǎo)致的。

       淀粉蛋白假說大概是制藥領(lǐng)域中的謎團(tuán)之一，至于淀粉蛋白假說是否真的無法成立，我覺得現(xiàn)在還不到下結(jié)論的時(shí)候。

       更好的藥物？

       之所以在很多藥物III期臨床試驗(yàn)失敗之后，依然有很多人支持淀粉蛋白假說，是因?yàn)樗麄冇X得目前處于研發(fā)后期的這些藥物性質(zhì)存在很大差異，這些藥物能夠作用于不同形式的淀粉蛋白，因此其中一些藥物的失敗不等于其他藥物也同樣會(huì)失敗。

       比如很多人認(rèn)為solanezumab能夠靶向腦內(nèi)胞外的可溶性beta淀粉蛋白單體，該抗體的目的并不是清除已經(jīng)聚集形成的淀粉蛋白斑塊。因此很多人認(rèn)為solanezumab的失敗并不會(huì)影響那些作用于低聚物或者斑塊的抗體藥物的成功。

       至于靶向斑塊的藥物banpineuzumab以及gantenerumab，很多人認(rèn)為這兩種藥物的失敗只是由于劑量問題。

       而Biogen也確實(shí)對(duì)該公司的aducanumab給予厚望，從公開的早期臨床數(shù)據(jù)來看，該藥物也確實(shí)表現(xiàn)出了一定的潛力 [5]。但能否在III期臨床試驗(yàn)中成功，現(xiàn)在還是未知數(shù) (Clinical trial: NCT02484547, NCT02477800)。

       也在此提醒一句，verubecestat也曾在2016年發(fā)表過強(qiáng)有力的早期數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示該藥物能夠有效降低人和靈長類動(dòng)物血漿，腦內(nèi)以及CSF中的β40, Aβ42, and sAPPβ濃度 [6]，但最終該藥物也沒能夠產(chǎn)生預(yù)期的療效。