進(jìn)口藥加速審評(píng)審批帶來挑戰(zhàn) 本土藥企研發(fā)別忽視這五點(diǎn)

       前不久，國(guó)家藥監(jiān)局、衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊(cè)審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告》，對(duì)于境外已上市的防治嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)人經(jīng)研究認(rèn)為不存在人種差異的，可提交境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接申報(bào)藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)。這也意味著，部分進(jìn)口“救命藥”在國(guó)內(nèi)的上市速度將加快。一方面對(duì)患者是利好，另一方面，本土企業(yè)也將面臨新的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，如何面對(duì)這樣的趨勢(shì)，筆者在此分享一些看法。

       1、加強(qiáng)對(duì)基礎(chǔ)研究的追蹤

       我們知道，獨(dú)創(chuàng)性新藥研發(fā)往往建立在強(qiáng)大的醫(yī)藥學(xué)科基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上，本土藥企參與或許多研究機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)研究，盡管近年來取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但在許多領(lǐng)域仍落后于美歐日澳等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)是不爭(zhēng)的事實(shí)，需要?jiǎng)?chuàng)新藥研發(fā)人員緊緊追蹤國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)藥基礎(chǔ)研究進(jìn)展。

       比如抗腫瘤藥物是進(jìn)口藥品加快審評(píng)審批、首當(dāng)其沖的，以往本土研發(fā)多采取Me too或Me better思路，但國(guó)外原創(chuàng)新藥加快上市后，這種思路必須調(diào)整。如本土企業(yè)能根據(jù)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)的機(jī)制，在研發(fā)上更早起步，就有可能在其中一些防治措施上占據(jù)優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而在市場(chǎng)上搶占先機(jī)，讓產(chǎn)品具有更好的投入產(chǎn)出比。

       2、更新抗腫瘤藥物研發(fā)思路

       血管生成被公認(rèn)為是許多腫瘤類型的生長(zhǎng)和進(jìn)展中的重要步驟。過去15年來，抗血管生成療法成為癌癥治療的有效方式。FDA已批準(zhǔn)幾種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/受體（VEGF / R）抑制劑用于各種實(shí)體瘤。雖然已經(jīng)觀察到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的改善，但抗血管生成治療對(duì)患者總生存期（OS）的影響有限有證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（TME）的變化在這種適應(yīng)中起著關(guān)鍵作用——通過靶向TME，成為克服腫瘤抗血管生成的新策略。其中，實(shí)體瘤乏氧是耐藥、放療抗性和免疫療法抗藥的重要因素。

       1.抗乏氧相關(guān)研究認(rèn)為，腫瘤缺氧可能加速癌癥的進(jìn)展，并使其更加耐受治療。與許多其他腫瘤一樣，前列腺癌通常是缺氧的。Casodex就能改善前列腺氧含量，成為抗腫瘤輔助治療的成功案例。

       2.抗血小板抗凝一些凝血因子被證明是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的誘因之一，許多晚期惡性腫瘤患者死于彌漫性血管內(nèi)凝血。

       3.發(fā)揮中醫(yī)藥特長(zhǎng)中醫(yī)藥有活血化瘀治療腫瘤的歷史，并在近代抗腫瘤治療中得到了證實(shí)，機(jī)制既有抗凝抗血栓作用，也有解決乏氧的作用。在扶持中醫(yī)藥的國(guó)家政策支持下，相信中醫(yī)藥抗腫瘤的理論和實(shí)踐能繼續(xù)發(fā)揚(yáng)光大，找到更好的藥物組合。

       3、老藥發(fā)揮新機(jī)制

       新適應(yīng)癥新藥進(jìn)入市場(chǎng)后，保證市場(chǎng)獨(dú)占性的關(guān)鍵在于新適應(yīng)癥專利的設(shè)計(jì)和運(yùn)營(yíng)，以及對(duì)渠道的分析和管控。

       近來，一些老藥解決了臨床的急需。比如抑郁癥，由于缺乏快速有效的治療方案，抑郁癥的有害影響日益增加，目前可用的藥物僅在約2/3的患者中有效，凸顯了治療抑郁癥是個(gè)重大未滿足的臨床需求。

       最近有國(guó)外報(bào)道稱，一個(gè)使用多年的老藥及其衍生物，超乎想象地展現(xiàn)了極其滿意的療效，這個(gè)藥物就是氯 氨 酮。這是一個(gè)進(jìn)入國(guó)家基藥目錄的**藥，上市多年。研究發(fā)現(xiàn)，單次服用氯 胺 酮可產(chǎn)生快速（數(shù)小時(shí)內(nèi)）的抗抑郁反應(yīng)，持續(xù)約1周，即使在被認(rèn)為對(duì)治療有抵抗力的患者中，也能起到振奮人心的效用。氯 胺 酮還被證明對(duì)自殺意念的治療有效。

       目前已有藥企正努力開發(fā)具有較少副作用的類氯 胺 酮類藥物，以及在谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)其他部位起作用的藥物。此外，還研究了增強(qiáng)谷氨酸神經(jīng)傳遞或突觸功能（或兩者都增強(qiáng)）的靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)對(duì)于嚙齒動(dòng)物模型中氯 胺 酮的快速和持續(xù)抗抑郁作用至關(guān)重要。

       氯 胺 酮及其獨(dú)特的作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)預(yù)示著一個(gè)新時(shí)代的到來，對(duì)開發(fā)新型、快速、有效的抗抑郁藥物有著巨大的前景。

       4、注重藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

       藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)與研發(fā)、使用和審評(píng)審批管理部門等多方相關(guān)。對(duì)于后續(xù)藥企研發(fā)的與已經(jīng)上市但價(jià)格昂貴的藥物同一靶點(diǎn)和機(jī)制的新藥如能在今后上市后能以更低價(jià)格部分替代昂貴的進(jìn)口藥，應(yīng)給予在市場(chǎng)準(zhǔn)入、進(jìn)入醫(yī)保等更好的優(yōu)惠。當(dāng)然，研發(fā)機(jī)構(gòu)必須避開原研藥的專利保護(hù)，避免侵權(quán)行為。

       5、緊盯專利保護(hù)不足的大品種

       國(guó)外已上市新藥如是具備一定實(shí)力的跨國(guó)藥企所研發(fā)，其研發(fā)階段一般已在中國(guó)申請(qǐng)專利。鑒于此，本土藥企應(yīng)以不造成侵權(quán)為前提、分析其專利結(jié)構(gòu)特征，找到自行研發(fā)的切入點(diǎn)。

       在此，業(yè)界可關(guān)注吉利德（Gilead）的抗丙肝天價(jià)藥物Sovaldi（索非布韋）。Sovaldi在全球銷售額排名大約在300多位，用于傳染?。℉IV、肝炎等），目前，中國(guó)拒絕了其一個(gè)前體藥物的專利申請(qǐng)，這是Sovaldi的非活性形式，在體內(nèi)就會(huì)轉(zhuǎn)化為化學(xué)活性化合物。這里提示——類似的前體藥物可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞郑邪l(fā)前藥是否構(gòu)成專利侵權(quán)，則應(yīng)與有關(guān)專利代理人進(jìn)行溝通。

       由于化合物專利具有細(xì)致的內(nèi)容，故化合物專利的申請(qǐng)需要仔細(xì)分析，繞開侵權(quán)判定應(yīng)是重點(diǎn)。如代謝物是專利藥物，也有侵權(quán)的可能，這種情況就要避開專利保護(hù)期。

       另一個(gè)值得關(guān)注的藥物是Apilimod（阿匹莫德），也被稱為STA-5326，最初，Synta公司作為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物而開發(fā)，但最近，阿匹莫德作為PIKFyve的抑制劑被證實(shí)在免疫細(xì)胞中，對(duì)IL-12 / IL-23轉(zhuǎn)錄的選擇性抑制是由阿匹莫德直接與磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶（PIKfyve）結(jié)合所介導(dǎo)的。目前，已有機(jī)構(gòu)在研究阿匹莫德的抗病毒活性，因?yàn)橛醒芯勘砻魉鼘?duì)埃博拉病毒有明顯的活性。

       查閱資料發(fā)現(xiàn)，已有阿匹莫德的活性代謝物專利在美已被申請(qǐng)（主要用于癌癥治療），但是否其某種活性代謝物也可以用于治療自身免疫性疾病，就非常值得進(jìn)一步研究。而許多大品種在申請(qǐng)化合物專利時(shí)，并沒有關(guān)注代謝物是否有更高的活性，因此，也可以作為研發(fā)創(chuàng)新藥一個(gè)思路，這樣也可以減少因嚴(yán)重毒副反應(yīng)導(dǎo)致失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

       總體來說，應(yīng)對(duì)進(jìn)口新藥加速審評(píng)審批上市的新形勢(shì)，只要有研發(fā)機(jī)構(gòu)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)相關(guān)機(jī)構(gòu)、金融機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門在政策、資源整合等多方面的配合，在本土藥企當(dāng)中，也是能夠催生出高效的新藥研發(fā)的。并可借助中國(guó)加入ICH的契機(jī)，助力更多的本土藥企走出國(guó)門，取得更大進(jìn)展。