加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),老鼠體內(nèi)產(chǎn)生的一種針對(duì)細(xì)胞表面被炎癥改變的氧化磷脂(OxPL)分子的抗體能改善老鼠的炎癥反應(yīng)。即使在高膽固醇飲食(HCD)的情況下,這種抗體也能保護(hù)小鼠免受動(dòng)脈斑塊的形成、動(dòng)脈硬化和肝 臟疾病的影響,并延長(zhǎng)它們的壽命。這項(xiàng)研究(Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice)發(fā)表在6月6日《Nature》雜志上,這是第一次在一個(gè)生命體內(nèi)證明OxPL會(huì)引發(fā)炎癥并導(dǎo)致斑塊形成。研究結(jié)果還提出了一種預(yù)防或扭轉(zhuǎn)許多炎癥性疾病的新方法,即使OxPL喪失功能的療法可能有利于對(duì)減少普遍的炎癥性疾病,包括動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瓣狹窄和脂肪肝。
無(wú)論身體哪里感染炎癥,都會(huì)發(fā)生OxPL,”資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士Joseph Witztum說(shuō),“這并不意味著OxPL是原因,但它肯定扮演了重要的角色。”
一些磷脂——構(gòu)成細(xì)胞膜的分子——容易受到活性氧的氧化,形成OxPL。這一情況在動(dòng)脈粥樣硬化等炎癥下尤其常見(jiàn),并經(jīng)常參與調(diào)解促炎癥變化。由于OxPL主要是非酶類脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物,因此無(wú)法獲得專門中和它們的機(jī)制,而且它們?cè)隗w內(nèi)的作用在很大程度上是未知的。在此之前,研究者克隆了IgM天然抗體E06,它能與OxPL的磷酸膽堿首基結(jié)合,阻止了巨噬細(xì)胞對(duì)氧化低密度脂蛋白(OxLDL)的吸收,抑制了OxPL的促炎特性。
在此基礎(chǔ)上,為了研究體內(nèi)OxPL在動(dòng)脈硬化的環(huán)境中的作用,Witztum及其團(tuán)隊(duì)采用了兩個(gè)特殊的工程化手段對(duì)老鼠進(jìn)行改造:1)基因突變獲得一個(gè)良好的動(dòng)脈粥樣硬化老鼠模型;2)大量產(chǎn)生是能夠同OxPL結(jié)合的E06抗體,防止他們引起免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)。
圖1:E06-scfv轉(zhuǎn)基因結(jié)構(gòu)
研究者利用Apoe啟動(dòng)子,在Ldlr−/−的轉(zhuǎn)基因小鼠中,表達(dá)E06的單鏈可變片段(E06-scfv)。E06-scfv從肝 臟和巨噬細(xì)胞分泌到血漿中,達(dá)到足夠的血漿水平后抑制體內(nèi)巨噬細(xì)胞對(duì)OxLDL的吸收,抑制OxPL誘發(fā)的炎癥信號(hào)。
與Ldlr−/−小鼠相比,Ldlr−/−E06-scfv小鼠在4、7、甚至12個(gè)月的高膽固醇飲食后,其動(dòng)脈粥樣硬化減少了57%-28%。對(duì)主動(dòng)脈瓣的超聲心動(dòng)圖和組織學(xué)評(píng)價(jià)表明,E06-scfv改善了主動(dòng)脈瓣梯度的形成,減少了主動(dòng)脈瓣鈣化。在腹膜巨噬細(xì)胞中,膽固醇的積累和對(duì)OxLDL的攝取都減少了,腹膜和主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞均降低了炎癥反應(yīng)。血清中淀粉樣蛋白含量(系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志)減少32%,表明全身炎癥減少,脂肪肝和炎癥也減少。最后,E06-scfv延長(zhǎng)了小鼠的生命周期,時(shí)間超過(guò)15個(gè)月。
圖2:1% HCD喂養(yǎng)4個(gè)月、7個(gè)月和12個(gè)月Ldlr−/−小鼠中動(dòng)脈粥樣硬化程度對(duì)比,結(jié)果表明E06-scfv減少了HCD-喂養(yǎng)的Ldlr−/−小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。
E06-scfv缺乏完整抗體的Fc效應(yīng)功能,除了能結(jié)合OxPL和抑制巨噬細(xì)胞對(duì)氧化低密度脂蛋白(OxLDL)的攝取外,這些數(shù)據(jù)也支持了OxLDL在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成中的重要作用,并證明OxPL具有促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化形成功能,而E06在體內(nèi)起到相反的作用。這些研究表明,OxPL喪失功能的療法可能有利于對(duì)減少普遍的炎癥性疾病,包括動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瓣狹窄和脂肪肝。該小組目前正在人類炎癥疾病如骨質(zhì)疏松癥和非酒精性脂肪肝小鼠模型中對(duì)E06抗體進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。
E06對(duì)異常呈現(xiàn)的磷膽堿分子的獨(dú)特敏感性,可能對(duì)病變組織產(chǎn)生靶向治療,而不是在各種炎癥狀態(tài)下的正常組織。此外,各種組織中的OxPL可以與其特異性抗體結(jié)合進(jìn)行成像,例如在動(dòng)脈粥樣硬化的主動(dòng)脈中使用磁共振成像的納米顆粒,這可以作為生物marker幫助選擇合適的高?;颊摺T谶@些小鼠中表達(dá)的E06-scfv缺乏抗體的Fc效應(yīng)功能,因此,它的影響完全是通過(guò)阻斷OxPL的生物效應(yīng)引起的。如果其他E06或類似的抗OxPL抗體,以及其他氧化特定抗原表位的抗體的應(yīng)用(如傳統(tǒng)的Ig抗體),就需要對(duì)Fc效應(yīng)功能在其中作用進(jìn)行全面的了解。
來(lái)源:
1. Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice. doi:10.1038/s41586-018-0198-8
2. https://health.ucsd.edu/news/
作者簡(jiǎn)介:Tumour,生物化工專業(yè)碩士,目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開發(fā),工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展,一點(diǎn)筆墨,一縷拙見(jiàn),一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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