探索干細胞治療阿爾茨海默癥的可能性

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來源：生物探索

2018-06-06

阿爾茨海默癥（AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，自1907年被發(fā)現(xiàn)以來，醫(yī)學上對阿爾茨海默癥的治療一直未取得良好的效果。近日，在2018年冷泉港亞洲“干細胞的交叉研究”學術(shù)會議上，生物探索有幸專訪了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所景乃禾研究員，他所帶領(lǐng)的團隊正在積極探索用干細胞治療阿爾茨海默癥的可能性。

景乃禾教授二十年來一直從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的分子機制和多能干細胞神經(jīng)定向誘導分化的調(diào)控機制研究。近幾年，考慮到“生物醫(yī)學研究應該和人類健康緊密相連”，景教授將研究方向轉(zhuǎn)向了神經(jīng)退行性疾病，其中一個重要工作就是誘導人多能干細胞分化為具有特定功能的神經(jīng)元，探索干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的可能性。

01.Aβ假說

作為一種常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茲海默癥起病隱匿、多發(fā)于中老年群體。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會公布的“2018年阿爾茨海默病事實和數(shù)字”報告，到2025年，65歲及以上的老年阿爾茨海默病患者數(shù)量將達到710萬，比2018的550萬同齡患病人數(shù)增加了近29%。除非醫(yī)學突破的發(fā)展，到2050年，65歲及以上老年阿爾茨海默癥患者的人數(shù)可能會從550萬人增加到1380萬人，幾乎是原來的三倍。

結(jié)合已有研究，AD典型的病理特征包括：老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和大量的神經(jīng)元死亡。其中，老年斑的主要組成物質(zhì)是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經(jīng)纖維纏結(jié)主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。因此，由這兩個病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生出“兩大陣營”：Aβ學說和Tau學說。

目前，全球?qū)τ诎柎暮Ｄ〉难芯慷鄠?cè)重在藥物治療。在進入臨床試驗的AD類藥物中，基于Aβ學說的藥物占比約43%，Tau學說的藥物占比約10%，其它機制類藥物占比47%。

02.“非主流”科學家

雖然“淀粉樣蛋白假說”一直是AD領(lǐng)域最為核心的假說，但是包括禮來、默沙東等醫(yī)藥公司在內(nèi)的多款抗Aβ藥物均以失敗告終，這讓很多人開始懷疑它的正確性。

其實早在阿爾茨海默癥發(fā)作前15-20年，有毒的β-淀粉樣蛋白分子就已在患者大腦中積累。當患者意識受到損害時，其腦內(nèi)的神經(jīng)元已經(jīng)大量死亡，進而導致腦萎縮。這種情況下，再用藥物來清除淀粉樣沉淀或神經(jīng)纖維的纏結(jié)，很難挽救已經(jīng)死亡的神經(jīng)元。

景教授認為，很多依據(jù)Aβ假說研發(fā)的藥物都失敗了，這就提醒我們需要從新的角度考慮阿爾茨海默癥的致病因素。他介紹說，目前研究阿爾茨海默癥有不少不同的角度，比如上海市中山醫(yī)院的鐘春玖教授從新陳代謝入手解決問題。有研究稱阿爾茨海默癥為“三型糖尿病”，許多研究表明，胰島素抵抗引起的腦部病變，會引起阿爾茨海默癥。

在他的實驗室，我們同樣看到了“不同”——利用干細胞治療阿爾茨海默癥。“針對某一類優(yōu)先死亡或者優(yōu)先受到損傷的神經(jīng)元，如果將這類神經(jīng)元補回去，是否就可以恢復部分腦認知功能？”帶著這樣的思考，他開始了不一樣的研究。

結(jié)合多年對“干細胞”的研究累積，景乃禾及其團隊建立了一種體外神經(jīng)誘導的方法，把胚胎干細胞誘導分化成基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元。然后將這些前體細胞移植入阿爾茨海默病模型鼠的腹側(cè)前腦部位。幾個月后發(fā)現(xiàn)，注射了乙酰膽堿能神經(jīng)元前體細胞的模型小鼠，它們的學習、記憶等行為學能力得到了一定程度的改善。研究結(jié)果于2015年發(fā)表在《Stem Cell Reports》雜志上，讓人們看到了攻克阿爾茨海默病的希望。

最初這一想法并沒有得到其它團隊的支持，如今回首當初的選擇，景教授笑著說：“一開始我也覺得這不可行，但不可能的事，如果不去做，就永遠不可能。”

2002年以來，禮來、輝瑞、羅氏等跨國藥企先后投入2,000多億美元用于AD新藥研發(fā)，然而，在200多項臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個，藥品研發(fā)失敗率高達99.6%，被稱為制藥界的“珠穆朗瑪峰”。目前為止，被美國FDA批準的AD藥物總共只有五個。

對此，景教授認為，大多數(shù)藥物的研發(fā)思路都是如何減少或者降低Aβ這個多肽的產(chǎn)生，然而緊靠“堵”是不夠的。因為Aβ的堆積在很早之前就發(fā)生了，這中間大量的神經(jīng)元死亡。這種情況下，再用藥物來清除淀粉樣沉淀或神經(jīng)纖維的纏結(jié)，并不能補充死亡的神經(jīng)元，所以三期臨床試驗中，藥物想要改善病人受損的認知能力就比較困難。

03.迎難而上

用干細胞治療阿爾茨海默癥是一個全新的領(lǐng)域，新的機遇也帶來了新的挑戰(zhàn)。景乃禾教授說道，“首先需要考慮選擇什么細胞、應用在什么地方，這些都是未知的。最開始，我們認為腹側(cè)前腦有一類特定的神經(jīng)元，對海馬和大腦皮層有特殊的投射，可能對學習記憶和認知有重要作用，所以我們前幾年的工作主要是把干細胞誘導到這一類特定的神經(jīng)元中，進而移植入阿爾茨海默癥小鼠的腹側(cè)前腦中，觀察行為學上的修復，我們看到有意義的結(jié)果。”

近幾年，景乃禾發(fā)現(xiàn)，特定的神經(jīng)元不一定是的選擇，所以他們想探索是否可以使用人的神經(jīng)干細胞，因為它們的分化能力可能更強。結(jié)果證實，將這類干細胞注入AD小鼠大腦的海馬區(qū)，其認知功能損傷確實得到很好的修復。

今年景乃禾研究組的重點方向?qū)⑥D(zhuǎn)向靈長類動物。“這也意味著更多的挑戰(zhàn)，因為靈長類目前還沒有合適的阿爾茨海默病動物模型。”景教授如是說。

04.結(jié)語

采訪的最后，對于科研，景乃禾教授表示國內(nèi)整體科研水平在不斷地提高。諸如冷泉港亞洲這樣的學術(shù)會議與國際接軌，讓學生不出國門就可以看到國際研究的趨勢。他還提到，做科研可以考慮針對重大社會需求的，因為這些問題的解決能夠極大地減輕社會和家庭的負擔。雖然這也意味著很困難，但難題如果不做，就永遠解決不了。

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