在中國(guó)投資first in class藥物：如何平衡風(fēng)險(xiǎn)和收益？

       醫(yī)藥方面的投資，在過(guò)去5-10年里非?；钴S，增長(zhǎng)非?？臁Ｖ袊?guó)的醫(yī)藥和生物醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)站在世界舞臺(tái)中大家能看得到的位置，而且變的越來(lái)越重要。究其原因，與國(guó)家政策變革、人才回歸有很大關(guān)系。

       近期，禮來(lái)亞洲基金風(fēng)險(xiǎn)合伙人張志民博士、禮來(lái)亞洲基金合伙人林亮、晨興創(chuàng)投董事總經(jīng)理黃璐、方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司執(zhí)行董事長(zhǎng)張丹博士、通和毓承總裁兼創(chuàng)始管理合伙人陳連勇博士在2018第十屆DIA年會(huì)上共同探討了中國(guó)生物醫(yī)藥的機(jī)遇、變化與挑戰(zhàn)。

       張志民：當(dāng)初剛開(kāi)始進(jìn)入到中國(guó)時(shí)，醫(yī)藥投資大概是什么樣的？作為投資者，如何選擇first in class呢？雖然first in class風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)比較大，但是回報(bào)相對(duì)也比較多，怎么來(lái)看待這個(gè)問(wèn)題呢？

       黃璐：在中國(guó)，十幾年前還沒(méi)有first in class，如果真的有，這個(gè)first in class藥物的靶點(diǎn)在科學(xué)上也可能不是特別有效的靶點(diǎn)。

       選擇投資靶點(diǎn)藥物還是要看靶點(diǎn)的生物學(xué)本身在科學(xué)上是不是被充分驗(yàn)證過(guò)？晨興曾經(jīng)投過(guò)一家做PCSK9靶點(diǎn)的公司，在十三、四年前，PCSK9是一個(gè)全新的成藥靶點(diǎn)，安進(jìn)、再生元也剛剛開(kāi)始著手針對(duì)PCSK9的單抗藥物研發(fā)。雖然在歐洲的一些家族，幾代人身上都沒(méi)有這個(gè)基因，他們天生血液里的血脂水平可以低到根本檢測(cè)不到，但在有該基因的人體上也獲得了有效的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。而且有數(shù)據(jù)表明，他汀類(lèi)藥物在使用到一定的耐受劑量時(shí)可以上調(diào)PCSK9，對(duì)這一靶點(diǎn)做出補(bǔ)充性的驗(yàn)證，靶點(diǎn)本身的風(fēng)險(xiǎn)也就不是那么大了。

       如果靶點(diǎn)很新，也未必成功。不一定是靶點(diǎn)不好，有可能是化合物不好。通常用一個(gè)新的化合物見(jiàn)證一個(gè)新的靶點(diǎn)，不是雙重的風(fēng)險(xiǎn)，而是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高過(guò)雙重的風(fēng)險(xiǎn)，所以要更加謹(jǐn)慎。

       林亮：有一句古詩(shī)叫做“兩只黃鸝鳴翠柳，一行白鷺上青天”。其實(shí)做創(chuàng)新藥很像一行白鷺上青天，尤其白鷺當(dāng)中的第一只，是屬于頂著風(fēng)，往前看很孤獨(dú)，一只鳥(niǎo)也沒(méi)有，往后看黑黑的一片，壓力很大。

       在時(shí)間上，目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥first in class在市場(chǎng)方面的獨(dú)占期或市場(chǎng)份額都在縮小，從原來(lái)六、七十年代的十年獨(dú)占，到現(xiàn)在的兩年，所以從這個(gè)角度來(lái)看，中國(guó)企業(yè)會(huì)評(píng)判到底要不要做first in class？

       如果把過(guò)去所做的first in class做系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析可以發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)創(chuàng)新藥成功上市之前，已經(jīng)有近三分之一的同類(lèi)研究積累和基礎(chǔ)。做first in class的難度是要基于眾多優(yōu)勢(shì)于一身，而且有很好的運(yùn)氣——不光是自己能成功的運(yùn)氣，還要?jiǎng)e人的失敗。

       做創(chuàng)新藥可謂“可遇而不可奢求”，需要有很強(qiáng)的導(dǎo)向，選好靶點(diǎn)后快速跟進(jìn)，盡量減少時(shí)間差距，同時(shí)對(duì)產(chǎn)品做拓展和挖掘，用更完整的格局來(lái)評(píng)價(jià)。從選擇適應(yīng)癥到一線、二線、三線治療適合不同的病人，以及一些額外療效、安全性等方面挖掘創(chuàng)新藥的價(jià)值，才能脫穎而出。就算不能成為first in class，有很好的產(chǎn)品差異化，也會(huì)有很好的市場(chǎng)，因此可以用開(kāi)放的心理去看待創(chuàng)新藥到底是first in class還是me better或其他。

       張丹：十年前，中國(guó)的創(chuàng)新藥真的很少，因此這十年的變化尤為巨大。而變化來(lái)自于兩點(diǎn)：首先是國(guó)家推出的人才政策，特別是“千人計(jì)劃”，為國(guó)內(nèi)帶回了一大批成果。粗略統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)82個(gè)進(jìn)入臨床和注冊(cè)階段的創(chuàng)新藥，一半來(lái)自于“千人計(jì)劃”人才或者留學(xué)回國(guó)人員，另一半是國(guó)際化公司的項(xiàng)目。第二是中美聯(lián)合創(chuàng)新，這兩年增加的非常快，讓人印象非常深刻。

       未來(lái)，預(yù)計(jì)還會(huì)有更新一波的創(chuàng)新藥臨床項(xiàng)目要進(jìn)入中國(guó)，原因是中國(guó)政策的變化。而且很重要的是，國(guó)家剛剛宣布的藥品專利鏈接，有條件的專利數(shù)據(jù)保護(hù)，需要在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，鼓勵(lì)了更多的新藥研發(fā)者早期到中國(guó)來(lái)。

       張志民：去年中國(guó)加入ICH，藥品政策的變化非常大。做新藥受到國(guó)家政策的影響巨大，所以在進(jìn)行新的投資或立項(xiàng)時(shí)會(huì)有更多考慮。所以針對(duì)這些政策變化，當(dāng)下的投資和立項(xiàng)會(huì)有哪些變化呢？對(duì)現(xiàn)在的first in class、me too、me better究竟還有多少投資和研發(fā)的空間？

       陳連勇：對(duì)中國(guó)來(lái)講，特別確定的一件事是國(guó)家的政策還會(huì)變，所以投資人需要關(guān)注國(guó)家政策，但主要還是從臨床需求來(lái)看項(xiàng)目。

       其實(shí)臨床的需求跟創(chuàng)新藥之間的關(guān)系不是一個(gè)線性關(guān)系。我們現(xiàn)在更加關(guān)注的不是一個(gè)新的靶點(diǎn)，在投資團(tuán)隊(duì)的基礎(chǔ)上很少有人能夠?qū)σ粋€(gè)新的靶點(diǎn)有那么好的理解，所以以腫瘤為例，我們會(huì)更加關(guān)注腫瘤的免疫治療，給醫(yī)生提供一個(gè)什么樣的治療方案，以及每個(gè)病人情況不同時(shí)的用藥選擇。這比發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的靶點(diǎn)容易得多，對(duì)臨床應(yīng)用上意義也非常大。

       張丹：從做臨床的角度來(lái)看新靶點(diǎn)或者新的聯(lián)合治療的成藥性開(kāi)發(fā)，國(guó)內(nèi)有很多優(yōu)勢(shì)。第一、國(guó)際上通過(guò)ICH形成了一個(gè)統(tǒng)一的研發(fā)市場(chǎng)，我國(guó)在加入ICH后風(fēng)險(xiǎn)可以在多市場(chǎng)中承擔(dān)，即把風(fēng)險(xiǎn)分散在全球，相當(dāng)于進(jìn)行了分層處理，實(shí)際上非常有助于對(duì)新藥風(fēng)險(xiǎn)的管控。

       另一個(gè)特殊的優(yōu)勢(shì)是，國(guó)內(nèi)擁有大量?jī)?yōu)質(zhì)的、尚未利用的病人資源。他們不在東海岸，也不在高鐵線上，而是新農(nóng)合的病人。無(wú)論是進(jìn)行新藥聯(lián)合治療，還是做單基因突變等特殊的罕見(jiàn)病研究，這部分病人都是尚未開(kāi)發(fā)的資源。

       張志民：如何結(jié)合市場(chǎng)和科學(xué)來(lái)做創(chuàng)新藥其實(shí)是一個(gè)很大的課題，從市場(chǎng)的角度來(lái)講，立項(xiàng)很難，而且對(duì)于政策的把握也會(huì)有很大的影響。以美國(guó)銷(xiāo)量的藥物立普妥為例，當(dāng)時(shí)立項(xiàng)時(shí)已經(jīng)是同類(lèi)藥物中的第五個(gè)，現(xiàn)在的大公司肯定不可能往前推進(jìn)的。但該藥物上市兩年后，就成了best in class?，F(xiàn)在雖然專利失效，可是市場(chǎng)仍在。

       從科學(xué)的角度來(lái)講，免疫治療的案例就是默克keytruda，因?yàn)檫@是一個(gè)全新的藥物機(jī)理，剛發(fā)現(xiàn)時(shí)誰(shuí)也看不懂。直到百時(shí)美施貴寶同類(lèi)藥物的臨床數(shù)據(jù)出來(lái)，keytruda才翻身?，F(xiàn)在已經(jīng)成為默克的“當(dāng)家花旦”，多種癌癥治療都是keytruda或者它的聯(lián)合用藥。

       再比如，孤兒藥在二、三十年前的美國(guó)也是很難做的，因?yàn)槭袌?chǎng)特別小，但是后來(lái)因?yàn)槊绹?guó)新政策的影響，十年內(nèi)孤兒藥蓬勃發(fā)展。5月22日，我國(guó)五個(gè)部委也聯(lián)合公布了第一批罕見(jiàn)病的名單。近期，國(guó)家藥監(jiān)局和衛(wèi)建委也明確孤兒藥可以直接利用國(guó)外的數(shù)據(jù)進(jìn)行申報(bào)，與去年12月份時(shí)的有條件批準(zhǔn)又更往前走了一步，未來(lái)國(guó)內(nèi)孤兒藥或也將有所期待。