兩篇Cell重磅三種基因告訴你人腦何以為人腦

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來源：生物探索

2018-06-05

經(jīng)歷了幾百萬年的進(jìn)化，人類先祖的大腦遠(yuǎn)遠(yuǎn)比靈長類親戚大的多、復(fù)雜的多。但是，這背后的分子機(jī)制一直是個(gè)謎。近期，Cell期刊連發(fā)兩篇文章，揭示了一類人類特有的基因家族，可能是構(gòu)建更大大腦的關(guān)鍵。

Cell雜志發(fā)文稱，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)3個(gè)幾乎相同的基因可以幫助解釋人類早期祖先的0.5升灰質(zhì)是如何成為1.4升器官的，這一進(jìn)化使得人類這一物種是如此成功和獨(dú)特。另外，新發(fā)現(xiàn)的基因幫助解釋了大腦發(fā)育有時(shí)是如何出錯(cuò)并導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的。

這一新發(fā)現(xiàn)的明星家族——NOTCH2NL，在大腦皮質(zhì)發(fā)育過程中表達(dá)，負(fù)責(zé)促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞更新，從而產(chǎn)生更多的神經(jīng)元。

NOTCH2NL本身是NOTCH基因家族的一個(gè)分支，后者負(fù)責(zé)調(diào)控所有生物（從過引導(dǎo)鯨魚）的發(fā)育時(shí)間。但是，5月31日發(fā)表在Cell上的兩項(xiàng)研究顯示，在最近的進(jìn)化史中，發(fā)生了一系列“基因事故”，在人類身上產(chǎn)生了4個(gè)非常密切相關(guān)的NOTCH2NL基因。

“這些基因是一個(gè)古老的發(fā)育基因的后代，在進(jìn)化過程中不斷復(fù)制和改變，從而加入與人腦擴(kuò)大有關(guān)的DNA名單中。”耶魯大學(xué)進(jìn)化基因組學(xué)家James Noonan說，“它們會增加腦組織中潛在神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量這些新蛋白質(zhì)可能會以非常強(qiáng)大的方式改變腦部發(fā)育中的重要途徑。”

01論文一：人類獨(dú)有的NOTCH2NL

在猿的祖先中，NOTCH2的復(fù)制產(chǎn)生了一個(gè)非功能性的NOTCH2NL 。修復(fù)和后來的基因復(fù)制產(chǎn)生了多個(gè)拷貝。(GRAPHIC) V. ALTOUNIAN/SCIENCE; (DATA) FIDDES ET AL., CELL

在以“Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling andCortical Neurogenesis”為題的文章中，通訊作者、加州大學(xué)圣克魯茲分校的生物信息學(xué)家David Haussler帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NOTCH通路在人類和獼猴大腦發(fā)育中起著不同的作用。進(jìn)一步深入研究后，他們證實(shí)，除了人類外，NOTCH2NL在獼猴和其他類人猿的器官中均缺失。這表明NOTCH2NL可能在人類進(jìn)化中發(fā)揮了獨(dú)特的作用。

通過比較人類和其他靈長類基因組中NOTCH2NL相關(guān)的DNA，Haussler團(tuán)隊(duì)重建了基因的進(jìn)化歷史，并得出結(jié)論：在1400萬年前的DNA復(fù)制過程中，一個(gè)祖先的NOTCH2基因的一部分被錯(cuò)誤地復(fù)制了。而新的“基因”是不完整和無功能的，但是大約1100萬年后——就在人類祖先的大腦開始膨脹（expand）之前，一個(gè)額外的NOTCH2片段被插入到這個(gè)拷貝中，使這個(gè)基因具有功能。“這一事件標(biāo)志著我們大腦中NOTCH2NL基因的誕生。”論文的合著者Frank Jacobs說。

隨后，具有功能的NOTCH2NL基因被多次復(fù)制，在人類1號染色體一端連續(xù)產(chǎn)生三個(gè)活性的NOTCH2NL基因，在另一端產(chǎn)生一個(gè)非活性拷貝。研究人員解釋，基因拷貝可能是人腦強(qiáng)有力的進(jìn)化力量，因?yàn)橐粋€(gè)拷貝繼續(xù)其必要的工作，讓其他拷貝可以自由地做一些新的事情。

02論文二：功能強(qiáng)大的NOTCH2NL

Pierre Vanderhaeghen是布魯塞爾自由大學(xué)的發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)家，他和團(tuán)隊(duì)在Cell期刊發(fā)表了以“Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand CorticalNeurogenesis through Delta/Notch Regulation”為題的文章，解析了NOTCH2NL的功能。他們發(fā)現(xiàn)，增加NOTCH2NL活性，可以促進(jìn)培養(yǎng)的腦組織制造出更多的干細(xì)胞。

這項(xiàng)新成果進(jìn)一步充實(shí)了今年3月德國神經(jīng)生物學(xué)家Wieland Huttner團(tuán)隊(duì)在eLife期刊發(fā)表的一篇文章。Wieland Huttner團(tuán)隊(duì)在發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL在胎兒腦細(xì)胞中非?；钴S后，決定將注意力集中在NOTCH2NL上(他們認(rèn)為這是一個(gè)單一的基因)。當(dāng)他們將人類NOTCH2NL基因植入小鼠胚胎期的腦組織中，結(jié)果顯示：更多的干細(xì)胞得以發(fā)育。這表明，人類基因延遲了這些細(xì)胞的分化（specialization of those cells），因此它們有機(jī)會產(chǎn)生更多的自身拷貝。

現(xiàn)在，Vanderhaeghen和同事在他們的Cell論文中描述了NOTCH2NL如何促進(jìn)神經(jīng)元形成的分子細(xì)節(jié)——NOTCH2NL蛋白阻斷了導(dǎo)致干細(xì)胞分化和停止分裂的信號通路中的關(guān)鍵步驟，從而促使干細(xì)胞持續(xù)存在并不斷產(chǎn)生后代，最終產(chǎn)生大量神經(jīng)元。

03NOTCH2NL與神經(jīng)類疾病有關(guān)

Haussler表示，三個(gè)活躍的NOTCH2NL基因的位置也很清楚，它們正處在孤獨(dú)癥、**分裂癥和發(fā)育遲緩綜合癥的DNA中間。這意味著，這些DNA在復(fù)制過程中容易被額外復(fù)制或丟失DNA，從而增加上述疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

對于杜克大學(xué)的進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)家Greg Wray來說，關(guān)聯(lián)這些神經(jīng)類疾病的線索是新成果中最引人注目的部分。“這些基因可能在皮質(zhì)發(fā)育中扮演重要角色，錯(cuò)誤的調(diào)控會導(dǎo)致疾病。”不過，Greg Wray不太相信這些基因在人類進(jìn)化中具有獨(dú)特的作用，因?yàn)樗鼈兯幍娜旧w區(qū)域復(fù)雜且難以測序，而且人類和其他物種之間基因功能進(jìn)化差異的證據(jù)是間接的。

但Haussler認(rèn)為，這些基因是證明人類大腦變大的關(guān)鍵因素。他指出：“一項(xiàng)改變并不是由單因素導(dǎo)致的，但是一定由某些重要因素主導(dǎo)，NOTCH2NL或許就是主導(dǎo)者。”

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