國(guó)產(chǎn)人源化PD-1抗癌新藥血管瘤不良反應(yīng)高達(dá)近80%

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作者：金森水來源：CPhI制藥在線

2018-05-31

最近，來自北京醫(yī)院的一項(xiàng)臨床研究已發(fā)表在國(guó)外《臨床腫瘤學(xué)雜志》雜志上，該研究結(jié)果顯示：其人源化抗癌新藥PD-1抗體SHR-1210具有十分顯著的抗腫瘤活性，但也有一個(gè)十分顯著的不良反應(yīng)--血管瘤，發(fā)生率高達(dá)79.3％。那么，血管瘤究竟是什么呢?對(duì)于患者的影響大嗎?有沒有可以治療的途徑呢？本文就此做一分析。

PD-1抗體是一種腫瘤免疫治療新藥，由于其獨(dú)特的機(jī)制和超高的療效，使其成為一種不同于手術(shù)、放、化療和靶向藥等傳統(tǒng)機(jī)制的新藥。具體而言，PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細(xì)胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌，具有非比一般的免疫優(yōu)勢(shì)。最近，來自北京醫(yī)院的一項(xiàng)臨床研究已發(fā)表在國(guó)外《臨床腫瘤學(xué)雜志》雜志上，該研究結(jié)果顯示：其人源化抗癌新藥PD-1抗體SHR-1210具有十分顯著的抗腫瘤活性（SHR-1210是一種人源化抗PD-1 IgG4抗體，可阻斷PD-L1和PD-L2與PD-1的結(jié)合。 SHR-1210以高親和力與PD-1結(jié)合）。但是，臨床研究中其也具有一個(gè)十分顯著的不良反應(yīng)--血管瘤，發(fā)生率高達(dá)79.3％。那么，血管瘤究竟是什么呢?對(duì)于患者的影響大嗎?有沒有可以治療的途徑呢？本文就此做一分析。

血管瘤在成人一般較少見，主要發(fā)生在嬰幼兒，早產(chǎn)和低出生體重與血管瘤風(fēng)險(xiǎn)增加正相關(guān)。因此, "血管瘤"通常就是指嬰幼兒血管瘤。血管瘤初始細(xì)胞在嬰兒出生第一周后進(jìn)入增殖期并突出于皮膚表面，最終形成紅色瘤狀物。一般認(rèn)為，嬰幼兒的血管瘤是良性血管病變,大多數(shù)血管瘤的增殖期通常在9月后停止生長(zhǎng)，此后每年以10％的速度消退。到幼兒5歲時(shí)，約50％的血管瘤已經(jīng)完全消退。嬰幼兒血管瘤的這種生長(zhǎng)模式，使其與其他血管病變具有明顯的區(qū)別。相反，成人"血管瘤"中比較有名是櫻桃血管瘤（老年性血管瘤），其一般屬于良性病變并且很少會(huì)自行消退。兒童的研究發(fā)現(xiàn)約41%的患兒面神經(jīng)受累，43%的血管瘤需要治療。鄰近重要身體結(jié)構(gòu)（如眼睛、耳朵、鼻子和嘴)以及軟組織的血管瘤可能導(dǎo)致生理結(jié)構(gòu)永久變形。另外，大約5%至10%的血管瘤會(huì)發(fā)生破潰、出血、結(jié)痂、疼痛，并可能出現(xiàn)繼發(fā)感染。

嬰幼兒血管瘤中最常見類型的是面部血管瘤，約占40％，其定位于淺表真皮中并以鮮紅色為特征。還有，一般皮膚血管瘤患兒的內(nèi)臟器官中也可能有血管瘤。例如，已有研究顯示血管瘤患兒中約16％患有肝血管瘤。血管瘤通常不會(huì)對(duì)人體的正常生理功能造成威脅，其的危害可能是影響美觀（容貌畸形）和并發(fā)癥。例如最常見的淺表血管瘤可能發(fā)生潰瘍和出血，特別是在經(jīng)受日常摩擦后(例如頸部，腋窩和頭皮等經(jīng)?；顒?dòng)的區(qū)域)。眼眶周圍血管瘤可能導(dǎo)致眼部并發(fā)癥。鼻尖或耳朵上的血管瘤可能會(huì)導(dǎo)致軟骨破壞和毀容。唇血管瘤可以扭曲口腔的正常輪廓。生殖器官的血管瘤可能導(dǎo)致慢性潰瘍和其他并發(fā)癥。還有，部分血管瘤可以偏移、變形、壓縮相鄰的生理功能或結(jié)構(gòu)，例如阻塞氣道導(dǎo)致窒息等。某些特殊位置的血管瘤可能導(dǎo)致嬰兒血管瘤從腦膨出或腦膜膨出、脊髓脊膜膨出、顱內(nèi)出血等高危風(fēng)險(xiǎn)。極少數(shù)患兒可能因?yàn)閮?nèi)臟血管瘤畸形等而發(fā)生心力衰竭。

雖然患兒的血管瘤一般會(huì)自行消失，但多數(shù)情況下皮膚仍然留存著各種皮膚標(biāo)志物，例如多余的纖維脂肪組織、持續(xù)性疤痕、皮膚萎縮、色素沉著、周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張現(xiàn)象等，成為一種無法消除的"胎記"，影響美觀。就治療方法而言，一些研究采用分次燒蝕激光治療后嬰兒血管瘤殘留纖維和脂肪組織，取得了一些積極的進(jìn)展；也有部分采用手術(shù)的方法來達(dá)到皮膚美容的目的。就藥物治療而言，普萘洛爾等beta受體阻斷劑具有一定的收縮血管的作用，因此其軟膏制劑外敷血管瘤區(qū)域成為一種相對(duì)安全的，副作用較低的方法。雖然該方法為多數(shù)兒童醫(yī)院的建議用藥方法，但是由于其是局部外用制劑（用量小吸收少），其真正的治療作用十分有限，可能僅僅起到一種略高于安慰劑的作用。

就病理發(fā)生機(jī)制而言，當(dāng)前對(duì)血管瘤的具體病因?qū)W仍舊知之甚少。雖然已有的各種研究已經(jīng)提出了多種可能的機(jī)制，但是實(shí)際上關(guān)于血管瘤前體細(xì)胞的起源仍有許多爭(zhēng)議。一些研究認(rèn)為，嬰幼兒血管瘤起源于血管發(fā)生和形成新血管的過程中。另外一些研究認(rèn)為，嬰幼兒血管瘤的發(fā)生為外部環(huán)境因素所誘導(dǎo)，包括缺氧，生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子和雌激素等綜合因素。

綜上所述，成人血管瘤的研究數(shù)據(jù)較少，其相關(guān)發(fā)生機(jī)制也不清晰，嬰幼兒血管瘤的治療和預(yù)后僅供預(yù)測(cè)和參考。此次國(guó)產(chǎn)人源化PD-1發(fā)生血管瘤的機(jī)制可能與其背后未知的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)，尤其是其發(fā)生率接近80%的比例，幾乎就是一種血管瘤誘發(fā)劑，可以用來做動(dòng)物模型的工具藥。雖然相對(duì)于癌癥而言，這個(gè)僅僅是"影響美觀"副作用并不算什么，但是就怕這個(gè)PD-1抗體背后的深層機(jī)制是組織交叉，長(zhǎng)期用藥后人體的內(nèi)臟和腦部也可能發(fā)生血管瘤，進(jìn)而發(fā)生難以預(yù)測(cè)和危及生命的內(nèi)出血。對(duì)于癌細(xì)胞已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的病人，這種副作用還有可能會(huì)被掩蓋，不容易被發(fā)現(xiàn)。國(guó)外已上市的PD-1/PD-L1單抗藥物少有報(bào)道有此類高發(fā)類型的不良反應(yīng)，已發(fā)生血管瘤的患者也有可能由此退出臨床試驗(yàn)。中國(guó)是腫瘤大國(guó)，PD-1藥物的新藥競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，綜合評(píng)價(jià)下來此種PD-1的靶點(diǎn)特異性可能并不高，具有十分明顯的劣勢(shì)，值得更深入的藥物研究，前景不容樂觀。

參考文獻(xiàn)：

[1] Jing Huang,Hongnan Mo,Dawei Wu, et al. Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15_suppl): e15572-e15572.

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