神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用 我們是否有章可循？

       據(jù)WHO報(bào)告，過去十年全世界導(dǎo)致死亡或引發(fā)長期且嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因里面，卒中排第二位。最新發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》指出，急性缺血性腦卒中特異性治療的主要手段為：第一，改善腦血循環(huán)，進(jìn)行血管再通，迅速復(fù)流以挽救缺血半暗帶；第二，神經(jīng)保護(hù)，減少再灌注損傷、抑制缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)以減輕神經(jīng)功能缺損。神經(jīng)保護(hù)劑可減小腦梗死面積，無溶栓、抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，沒有嚴(yán)格的時(shí)間限制等優(yōu)勢，使得卒中的早期治療成為可能；因而廣泛應(yīng)用于臨床，乃至近些年來幾乎成為逢卒中必用的“神藥”！但其療效和安全性存在爭議。

       目前，臨床上常用的神經(jīng)保護(hù)劑有哪些？主要作用機(jī)制是什么？療效和安全性如何？

       臨床常用的神經(jīng)保護(hù)劑

       目前國內(nèi)批準(zhǔn)上市的神經(jīng)保護(hù)劑有：

       鈣離子拮抗劑：尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪、桂哌齊特等；

       自由基清除劑：依達(dá)拉奉；

       細(xì)胞膜穩(wěn)定劑：神經(jīng)節(jié)苷脂、腦苷肌肽；

       谷氨酸釋放抑制劑：丁苯酞；

       其他：奧拉西坦、鼠神經(jīng)生長因子、小牛血去蛋白提取物、腦蛋白水解物、吡硫醇等。

       鑒于神經(jīng)保護(hù)劑較多、無法做到一一闡述，本文主要介紹目前臨床上最常用的神經(jīng)節(jié)苷脂、奧拉西坦、依達(dá)拉奉、丁苯酞、桂哌齊特。

       艾美仕(IMS Health)對(duì)上述神經(jīng)保護(hù)劑在北上廣深等32個(gè)大型城市2017年第四季度的市場份額進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：其市場份額（按藥品通用名排序）依次為神經(jīng)節(jié)苷脂（30%）、奧拉西坦（27%）、依達(dá)拉奉（17%）、丁苯酞（15%）、桂哌齊特（11%），見下圖。

       主要作用機(jī)制

       神經(jīng)節(jié)苷脂：能促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)，對(duì)損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用，對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及因損傷后導(dǎo)致腦水腫有積極的作用，可通過改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。臨床上用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷以及帕金森氏病。

       奧拉西坦：可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。臨床上用于腦損傷及其引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙等癥的治療。

       依達(dá)拉奉：可通過清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)志，腦梗塞發(fā)病初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者給予依達(dá)拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病后第28天腦中NAA含量較甘油對(duì)照組明顯升高。臨床上用于改善急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。

       丁苯酞：可能通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等起到神經(jīng)保護(hù)作用。臨床上用于急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的改善。

       桂哌齊特：通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的作用，降低氧耗；能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加；還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。此外，桂哌齊特還能通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。臨床上常用于心腦血管疾病及外周血管疾病：冠心病、心絞痛；腦動(dòng)脈硬化，一過性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥；下肢動(dòng)脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動(dòng)脈炎、雷諾氏病等。

       療效和安全性

       神經(jīng)節(jié)苷脂：《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014版）》未提到神經(jīng)節(jié)苷脂。2010 年《單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽注射液——治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識(shí)》提出單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉適應(yīng)證為急性腦、脊髓損傷，也用于其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷，包括：腦卒中、缺氧缺血性腦病、腦脊髓手術(shù)和腦脊髓放療等導(dǎo)致的腦、脊髓神經(jīng)損傷。但治療顱腦損傷的證據(jù)來源為德國 Horman 60 例隨機(jī)雙盲對(duì)照前瞻性研究，樣本量太小，缺乏大樣本量的 RCT 證據(jù)；且該文獻(xiàn)是專家共識(shí)，屬于 C 級(jí)證據(jù)，證據(jù)級(jí)別偏低。2011 年《足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南 (2011-標(biāo)準(zhǔn)版)》不建議神經(jīng)節(jié)苷脂用于足月兒缺氧缺血性腦病。2017年發(fā)表的《日本腦卒中治療指南》指出：單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GM1未顯示對(duì)急性期腦梗死有療效（級(jí)別2）

       2016年11月國家食藥總局修訂神經(jīng)節(jié)苷脂的說明書，增加【警示語】：國內(nèi)外藥品上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)可能與使用神經(jīng)節(jié)苷脂產(chǎn)品相關(guān)的急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。ㄓ址Q吉蘭-巴雷綜合征/格林巴利綜合癥）病例。若患者在用藥期間（一般在用藥后5—10天內(nèi)）出現(xiàn)持物不能、四肢無力、弛緩性癱瘓等癥狀，應(yīng)立即就診。吉蘭-巴雷綜合征患者禁用神經(jīng)節(jié)苷脂。

       奧拉西坦：奧拉西坦在中國銷量巨大，但業(yè)內(nèi)對(duì)其的療效一直存在爭議：① 盡管奧拉西坦已在全球40個(gè)國家和地區(qū)上市，但主要集中在中國、韓國等亞洲國家，在美國、歐盟、日本并沒有被批準(zhǔn)上市。葛蘭素史克(GSK)曾在美國對(duì)奧拉西坦開展治療老年癡呆的II期臨床試驗(yàn)，但因缺乏療效最終撤出試驗(yàn)，并沒有被FDA批準(zhǔn)上市。②《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014版）》提出吡拉西坦的臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致，目前關(guān)于吡拉西坦在臨床上的應(yīng)用尚無定論，因而未做推薦。奧拉西坦是吡拉西坦的類似物，其有效性也應(yīng)通過進(jìn)一步的臨床來證實(shí)?！吨袊V呆與認(rèn)知障礙防治指南》推薦奧拉西坦可作為協(xié)同治療藥物，即輔助用藥。③ 奧拉西坦被稱為促智藥在國內(nèi)廣泛宣傳，但2010年《歐盟神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)AD指南》提出：目前沒有充分的證據(jù)支持使用西坦類促智藥。2017年發(fā)表的《日本腦卒中治療指南》指出：吡拉西坦未顯示對(duì)急性期腦梗死有療效（級(jí)別2）

       依達(dá)拉奉：相對(duì)來說，依達(dá)拉奉的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分（見表1）。曾在日本開展的III期臨床試驗(yàn)證實(shí)依達(dá)拉奉可有效改善患者神經(jīng)功能預(yù)后，此研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，循證級(jí)別較高?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南（2014版）》指出：依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內(nèi)外多個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)提示依達(dá)拉奉能改善急性腦梗死的功能結(jié)局并安全。但該指南同時(shí)認(rèn)為：① 依達(dá)拉奉的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))；② 依達(dá)拉奉在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)具體情況個(gè)體化使用(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。2017年發(fā)表的《日本腦卒中治療指南》指出：靜脈注射依達(dá)拉奉（抗氧化藥物）能有效改善腦梗死急性期（發(fā)病72小時(shí)以內(nèi)）患者的預(yù)后，分層分析顯示：依達(dá)拉奉對(duì)發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的腦梗死患者療效較好，因此被批準(zhǔn)在日本使用1）（級(jí)別2）。歐洲正在開展2期臨床試驗(yàn)。

       丁苯酞：是近年國內(nèi)開發(fā)的I類新藥?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南（2014版）》指出：幾項(xiàng)評(píng)價(jià)急性腦梗死患者口服丁基苯酞的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示：丁基苯酞治療組神經(jīng)功能缺損和生活能力評(píng)分均較對(duì)照組顯著改善，安全性好。一項(xiàng)雙盲雙模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)丁基苯酞注射液和其膠囊序貫治療組與奧扎格雷和阿司匹林先后治療組進(jìn)行比較，結(jié)果提示丁基苯酞組功能結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此該指南將丁苯酞作為Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)。

       桂哌齊特：馬來酸桂哌齊特注射液被國內(nèi)廣泛用于心腦血管疾病領(lǐng)域，該藥最早于1974年在法國上市；但上世紀(jì)90年代，馬來酸桂哌齊特在法國、西班牙、意大利等歐洲國家撤市，原因?yàn)榕R床使用中缺乏足夠的有效性證明，同時(shí)有造成粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。該藥在2000年左右已停止在日本再注冊，但在中國和韓國，馬來酸桂哌齊特注射液仍在使用當(dāng)中。

       2012年，CFDA藥審中心曾就馬來酸桂哌齊特及其注射液的安全性問題召開過專家咨詢會(huì)，討論結(jié)果認(rèn)為存在潛在的粒細(xì)胞缺乏和白細(xì)胞減少安全性風(fēng)險(xiǎn)。但同時(shí)指出，目前產(chǎn)生該風(fēng)險(xiǎn)的原因是制劑本身還是其中的雜質(zhì)尚不明晰，而且該產(chǎn)品原批準(zhǔn)的適應(yīng)證過于寬泛，如果在審的馬來酸桂哌齊特注射液都按照普通的仿制藥注射液免臨床、批準(zhǔn)上市，則可能會(huì)放大該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。因此要求馬來酸桂哌齊特注射液的仿制藥申請?jiān)谒帉W(xué)研究充分的前提下進(jìn)行臨床研究。2016年6月30日，CFDA發(fā)布《總局辦公廳關(guān)于馬來酸桂哌齊特注射液上市后臨床研究有關(guān)事宜的通知》，要求國內(nèi)生產(chǎn)馬來酸桂哌齊特的所有廠家于2018年6月30日前完成馬來酸桂哌齊特注射液上市后的臨床研究，并提出補(bǔ)充申請上報(bào)總局。逾期未完成臨床研究的，一律停止本品生產(chǎn)銷售。

       《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014版）》未提到桂哌齊特。2017版《糖尿病微循環(huán)障礙臨床用藥專家共識(shí)》提出尼莫地平、桂哌齊特等鈣通道阻滯劑可以改善微血管痙攣、糾正缺血，但該文獻(xiàn)為專家共識(shí)，屬于 C 級(jí)證據(jù)，證據(jù)級(jí)別偏低。

       小結(jié)

       綜上所述，神經(jīng)保護(hù)劑雖在國內(nèi)臨床上應(yīng)用廣泛，在急性腦梗死的整個(gè)治療過程中占有重要位置，但缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其療效和安全性均有待進(jìn)一步驗(yàn)證?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南（2014版）》僅對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑做出如下推薦：①神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))；②依達(dá)拉奉在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)具體情況個(gè)體化使用(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))；③在臨床工作中，依據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，個(gè)體化應(yīng)用丁苯酞(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。因此,應(yīng)規(guī)范和提高我國急性腦梗死的整體診治水平，臨床上應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑時(shí)，應(yīng)遵循已有循證依據(jù)、結(jié)合國內(nèi)外指南及臨床路徑，加強(qiáng)安全、合理用藥，以達(dá)到降低致死、致殘率，提高患者生存質(zhì)量的目的。