PD-1/PD-L1后進者還有機會嗎

       場景1

       路人甲：你家做什么的？

       路人乙：PD-1/PD-L1

       路人甲：啊，怎么還做這個呀，我聽說已經(jīng)有好幾百家公司做這個了，最終能上市的也就那么幾家，你們，是準備做炮灰了么？

       路人乙：誰說的，我們家的跟市面上的不一樣。你聽我說哈，譬如我們的這個Fc片段是這樣結(jié)合的……

       路人甲：等你們臨床試驗數(shù)據(jù)出來再說吧……

       路人乙凌亂在風中

       場景2

       投資機構(gòu)：你們有沒有PD-1/PD-L1項目？

       初創(chuàng)企業(yè)：沒有……

       投資機構(gòu)：納尼(òωó?)！你們咋不做PD-1/PD-L1項目啊？

       初創(chuàng)企業(yè)：是這樣的，我們也分析了一下。這塊領域可能過熱了一些，所以權(quán)衡了一下，money有限，所以暫時就先放棄了

       沉思30s

       投資機構(gòu)：錢不是問題，要不這樣，投你們沒有問題，前提是你們至少得啟動1個跟PD-1/PD-L1相關的項目……

       初創(chuàng)企業(yè)：amazing~

       投資機構(gòu)：我們也不想這樣，只是你們也知道，我們的錢也不是自己的，要說服隔壁老王、菜場大媽把錢交給我們打理，他們很關心我們投的企業(yè)有沒有在做PD-1/PD-L1。

       初創(chuàng)企業(yè)：嗯，也是，大媽才是真正的天使。看來只能硬著頭皮做一個擺擺門面了

       投資機構(gòu)：記得啊，一定得給我上PD-1/PD-L1。

       以上對話純屬虛構(gòu)，如有雷同，那真的就是撞槍桿上了。

       不過，PD-1/PD-L1領域的狂熱，是看得見的事實。甚至有做臨床招募專員的人開玩笑說，患者馬上都不夠用了……。作為后來者，在這個領域究竟還有沒有機會呢？記者最近也采訪了這方面的專家。

       競爭白熱化

       目前在全球已有5種PD-1/PD-L1抑制劑在歐美幾十個國家、中國的港澳地區(qū)上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體：Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）；Atezolizumab（Tecentriq）、Avelumab（Bavencio）、Durvalumab（Imfinzi）。同類藥物的上市，絲毫沒有阻礙組合療法以及新候選藥物的研究進程。據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥顯示，全球可以跟蹤的在研PD-1/PD-L1項目已經(jīng)超過100個。

       回到國內(nèi)的情況，前文所提的Nivolumab和Pembrolizumab也已經(jīng)在數(shù)月前向國家藥品管理局提交上市申請。不出意外的話，這兩藥今年大概率會在國內(nèi)獲批上市。除此之外，還有3家國內(nèi)企業(yè)也遞交了PD-1藥物上市申請。

       已在中國遞交上市申請的PD-1/PD-L1藥物

       5月9日，醫(yī)藥魔方記者在一場腫瘤免疫治療論壇上聽到了來自產(chǎn)業(yè)界及臨床界的多位專家對PD-1/PD-L1組合療法前景的看法。

       邁博斯在2017年11月向CDE遞交了其首個PD-L1項目MSB2311注射液的臨床試驗申請，目前處于“在審評審批中”狀態(tài)，而在美國的I期臨床試驗已經(jīng)啟動。該公司臨床開發(fā)及運營負責人萬云濤告訴記者，截止到2017年5月，僅Keytruda開展的臨床試驗就有268個，Opdivo則達到242個。如今，這兩款熱門藥物的臨床試驗數(shù)量均突破300個（Keytruda接近400個），臨床試驗競爭非常激烈。

       北京大學腫瘤醫(yī)院副院長沈琳是腫瘤領域的知名專家，她主導的項目主要是聚焦在國內(nèi)患者高發(fā)的胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、胰 腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等消化道腫瘤領域。她告訴醫(yī)藥魔方，從疾病適應癥角度看，競爭最白熱化的戰(zhàn)場是肺癌領域，尤其是在搶奪一線治療的機會。

       三生制藥首席科學官(CSO)朱楨平對PD-1/PD-L1的眾多臨床試驗開展持謹慎態(tài)度。他回想起30多年腫瘤醫(yī)生比較敢于嘗試臨床試驗，也迅速推動了化療技術(shù)的飛速發(fā)展。不過在他看來，當制藥界也把主要精力放在PD-1/PD-L1上，對整個醫(yī)學發(fā)展而言，并不是好的現(xiàn)象，大量的PD-1/PD-L1臨床試驗會占用較多的臨床資源，甚至導致一些創(chuàng)新者不敢去嘗試其他新興的靶點。

       技術(shù)差異化

       如果說PD-1/PD-L1領域的競爭已經(jīng)白熱化，但這并未阻擋投資人的熱情。也是在本月初，基石藥業(yè)獲得了2.6億美元的融資，與此同時，邁博斯也完成了4000萬美元的B輪融資。

       沈琳肯定了腫瘤免疫療法的迅速進展，也也指出PD-1/PD-L1在胃腸道等消化系統(tǒng)腫瘤領域的開發(fā)應用相對滯后。盡管Opdivo和Keytruda用于三線治療胃癌已經(jīng)在日本和美國獲得批準，但是隨后這兩個藥物單獨使用二線治療胃癌的療效都不如化療。她指出，雖然大家的最終目標都是希望能夠?qū)崿F(xiàn)一線治療，但也要認清現(xiàn)有療法不可能影響所有瘤種的事實。

       在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院從事I期臨床試驗中心工作以及抗腫瘤新藥的早期臨床研究的季冬梅則表示，從適應癥角度而言，僅非霍其金淋巴瘤有100多種亞型，而現(xiàn)有企業(yè)多將PD-1/PD-L1的適應癥聚焦在大B型細胞淋巴瘤方面，而在NK細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤方面的嘗試就較少。此外在頭頸部腫瘤上，鼻咽癌的獲益效果相對較好能達到30%，而在其他部位的頭頸部腫瘤，目前已有的PD-1/PD-L1藥物效果并不樂觀，也是值得去挖掘的。

       現(xiàn)羅氏上海創(chuàng)新中心負責人王在琪曾經(jīng)在默沙東負責Keytruda的注冊及臨床試驗。他告訴記者，在某些難治性癌癥中，通過化療會有90%進展，即使加上了PD-1/PD-L1，仍然有75%進展。由此可見目前的聯(lián)用效果并非讓人們非常滿意。這說明，“腫瘤治療還有很多機會值得改善。”

       如何去改善這個過程，則是仁者見仁智者見智。而對于研發(fā)企業(yè)而言，的辦法則是盡能力去優(yōu)化自己的產(chǎn)品了。

       萬云濤透露，邁博斯通過開發(fā)第二代人源化治療用PD-L1抗體。和現(xiàn)有國外批準上市的PD-L1抗體結(jié)合的表位不同，該抗體與PD-L1的結(jié)合有獨特的pH依賴性，利于抗體在腫瘤組織內(nèi)的回收利用和穿透，同等劑量在動物模型中表現(xiàn)了更好療效。

       與邁博斯既是競爭對手也是合作伙伴的蘇州康寧杰瑞董事長/CEO徐霆告訴記者，他們PD-L1是通過駱駝免疫文庫篩選出來的，目前顯示高水溶性、高表達水平、高熱穩(wěn)定性等諸多優(yōu)勢。去年1月，這款PD-L1單域抗體KN035臨床試驗獲得國家藥監(jiān)局的批準，目前進展最快的適應癥已經(jīng)到了Ⅲ期。

       策略多樣化

       一般Ⅰ期臨床試驗中通常選擇不同瘤種進行試驗，即使是基于一些不能完全預測人體試驗結(jié)果的動物試驗結(jié)果的在研藥物，也可能成為一種新的治療手段。對于像沈琳和季冬梅這樣深耕在一線的腫瘤治療醫(yī)生，他們的看法是，哪怕是只有極少數(shù)的獲益概率，對于患者而言都是最后一根“救命稻草”，自然不會放棄每一種潛在療法。

       據(jù)悉，60%的臨床試驗不是由企業(yè)發(fā)起，而是由具有臨床試驗資質(zhì)醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生自發(fā)發(fā)起的，他們希望嘗試更多的治療可能。

       在胃腸道腫瘤上，PD-1/PD-L1并沒有像治療非小細胞肺癌那樣按照三線、二線、一線“穩(wěn)扎穩(wěn)打”，甚至是處于比較滯后的水平。沈琳告訴記者，這很大程度上與整個領域腳步走得太快有關，并沒有仔細研究消化系統(tǒng)疾病的特點。目前在消化道腫瘤領域的獲益不到三分之一，但是一旦獲益，會大幅延長生存期。她也反問道，有沒有可能通過改進試驗效果評估策略，或者是通過生物標記物篩查，找出最可能獲益的人群？

       王在琪告訴記者，默沙東在國內(nèi)申報Keytruda臨床采取的是完全不同于國際市場的策略。根據(jù)他的經(jīng)驗，就是一方面要考慮中國疾病情況，還要考慮將來聯(lián)合治療，甚至是患者生存期，腫瘤細胞的增殖情況等等。

       萬云濤說，PD-1/PD-L1單藥治療的效果是有限的，而組合療法的可能性則是無限的，可以組合的對象遍布免疫治療、小分子療法、化療/放療、癌癥**、溶瘤病毒等領域的多種形式。他推測，跨國藥企一貫作風是把能想到的組合都有布局，初創(chuàng)企業(yè)若想在臨床策略上制衡大藥企，對于沒有療效優(yōu)越性或其他分化特色的產(chǎn)品顯然是挑戰(zhàn)巨大。

       在季冬梅看來，聯(lián)合療法應該遵從三原則：單藥有效；作用機制、時間、空間不作用；有協(xié)同或相加的作用而不是拮抗或相減的作用。

       徐霆補充道，他們不僅在考慮多個藥物的組合療法，還在開發(fā)雙靶點的抗體藥物，甚至是與PI做一些sponsor聯(lián)合研究項目，嘗試更多的治療可能。

       后來者居上？

       記者獲悉，針對PD-1/PD-L1以及CTLA-4等靶點的腫瘤免疫治療抗體新藥，單獨使用或者與其他治療聯(lián)合使用，已經(jīng)被批準用于惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌、默克爾皮膚癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的實體瘤。

       但通過與一些專家對話發(fā)現(xiàn)，雖然不太合適用“后來者居上”來形容，但也未必沒有超越的可能。會不會有更好的下一代PD-1/PD-L1產(chǎn)品出現(xiàn)？答案顯然不是否定的。

       沈琳表示，就目前已有藥物而言，對于PD-L1陽性或者TMB高的食管癌，可以用現(xiàn)有PD-1藥物；但對于目前胃食管癌癥不是很敏感的腫瘤，現(xiàn)有的聯(lián)合治療給可能會帶來較大的副反應。

       季冬梅舉例告訴記者，即使是采用已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1藥物，也會發(fā)生一些非預期不良反應。譬如她曾在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，一位采用已經(jīng)上市的PD-L1單抗治療的鼻咽癌患者，腫瘤細胞得到了很好的控制，但是第十次輸注后出現(xiàn)結(jié)膜紅腫的現(xiàn)象；此外還有一位接受PD-L1單抗治療的食管癌患者，用藥兩療程后腫瘤明顯退縮，但發(fā)生帶狀皰疹的現(xiàn)象。她們也是在后來通過查資料發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1帶來的是一種免疫重建過程，會產(chǎn)生帶狀皰疹的副反應。

       IQVIA大中華區(qū)商務發(fā)展副總裁郭彤則提醒道，在群雄四起的I-O年代，鹿死誰手還不能過早下決定。但是對于后進者而言，需要花費更多的財力與已上市的藥物進行頭對頭的大Ⅲ期臨床試驗則是毋庸置疑的。同時，有沒有足夠的數(shù)據(jù)來證明單藥有效或者是兩種藥物聯(lián)用會實現(xiàn)1+1≥2的效果則是擺在監(jiān)管機構(gòu)、統(tǒng)計師面前的挑戰(zhàn)。作為統(tǒng)計師，他則偏保守地希望，大家步子放慢一些，讓試驗設計的更完善，I-O領域進展邁得更穩(wěn)健些。